Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de pré-impression, des chercheurs australiens ont étudié de manière approfondie l’impact de 39 mutations du domaine de liaison au récepteur (RBD) dans six variantes préoccupantes (VOC) et variantes d’intérêt (VOI) du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) ). Les variantes du SARS-CoV-2 comprenaient Alpha, Beta, Gamma, Delta, Kappa et Omicron.
De plus, les chercheurs ont étudié l’effet de 33 mutations ponctuelles communes à l’aide d’un réseau personnalisé de 39 plex à base de billes. Plus précisément, ils ont examiné l’effet sur la reconnaissance de l’immunoglobuline G (IgG), l’engagement des récepteurs gamma cristallisables fragmentaires (FcγR) et la liaison de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
Étude : Affinité changée à ACE2 et anticorps fonctionnels réduits de Fc aux variantes SARS-CoV-2 RBD. Crédit d’image : Juan Gaertner/Shutterstock
Sommaire
Arrière plan
Le RBD de la protéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2 est un point chaud de mutation dans toutes les lignées de COV. Les COV bêta et Omicron hébergent des mutations RBD telles que N501Y, qui améliorent leur affinité de liaison ACE2 et par la suite leur infectivité et leur potentiel de transmission. Les anticorps neutralisants (nAb) ciblant le RBD induits après l’infection par le SRAS-CoV-2 et la vaccination contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) bloquent la liaison de l’ACE2 sur les cellules hôtes, les protégeant ainsi d’une infection symptomatique.
Certaines mutations RBD, telles que E484K trouvées dans les COV bêta et gamma, entraînent une perte d’épitope reconnu par les nAb anti-SARS-CoV-2, réduisant ainsi leur capacité de neutralisation. De même, Omicron BA.2 a 16 mutations d’acides aminés au RBD qui facilitent la neutralisation évitante. Cependant, plusieurs anticorps dirigés contre le RBD induisent également une activité non neutralisante.
Les études ont à peine étudié l’impact des mutations RBD sur l’affinité pour les polymorphismes ACE2 altérant les protéines. Des études animales ont démontré l’importance de l’immunité médiée par Fc, où les animaux qui ont reçu des anticorps monoclonaux neutralisants (mAbs) avec des régions Fc compromises avaient des charges virales plus élevées. Ainsi, une meilleure compréhension des fonctions effectrices des anticorps Fc, y compris la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), pourrait aider à améliorer les signatures protectrices de tous les COV.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont recueilli 16 échantillons d’anticorps plasmatiques IgG provenant de receveurs du vaccin BNT162b2 et de 15 sujets convalescents COVID-19. Les échantillons d’étude de convalescence ont été collectés entre mars et mai 2020 lorsque les souches ancestrales pré-COV du SRAS-CoV-2 ont provoqué des infections. Ils ont utilisé un test de billes multiplex SARS-CoV-2 pour mesurer l’isotype et les sous-classes d’anticorps. Ses résultats ont également indiqué la capacité des anticorps spécifiques de l’antigène à engager les constructions solubles FcγRIIa et FcγRIIIa-dimères, une lecture indirecte de l’activité ADCP et ADCC, respectivement.
L’équipe a utilisé des systèmes de sérologie pour observer le répertoire d’anticorps des vaccinés BNT162b2 et des convalescents. L’analyse en composantes principales (PCA) a montré que ces sujets se séparaient naturellement en trois groupes en fonction des signatures d’anticorps, avec 15 caractéristiques d’anticorps contribuant aux différences observées entre les groupes.
En outre, les chercheurs ont utilisé l’interférométrie de biocouche (BLI) pour caractériser l’affinité de liaison du type sauvage (WT) -ACE2 aux VOC RBD et à un sous-ensemble de mutations ponctuelles. Le BLI a également aidé les chercheurs à évaluer les profils de liaison de trois polymorphismes ACE2 à basse fréquence, E35K, K26R et S19P, aux RBD des COV Alpha, Beta, Delta, Gamma, Omicron BA.2 et des souches ancestrales RBD. Il est à noter que les polymorphismes ACE2 sont présents à une faible fréquence au sein de la population humaine. Par exemple, S19P, prédominant au sein des populations afro-américaines/afro-américaines, se produit à une faible fréquence de 0,3 %.
Résultats de l’étude
L’étude actuelle a trois conclusions principales. Premièrement, les auteurs ont observé une perte de reconnaissance des IgG contre le RBD des COV Omicron et Beta et de nombreuses mutations ponctuelles, notamment G446S et N501T. Les tests ADCP ont validé que cette reconnaissance réduite des IgG se traduisait par une perte d’anticorps se liant au FcγR, ce qui a montré que les mutations RBD dans les COV compromettaient les fonctions effectrices du Fc. Dans l’ensemble, ces résultats ont indiqué des tendances évolutives d’évasion immunitaire des COV gamma, bêta et Omicron.
Deuxièmement, les chercheurs ont mis en évidence que l’affinité RBD-ACE2 influençait le potentiel des anticorps à bloquer la liaison ACE2 à l’aide d’un substitut in-vitro essai de neutralisation. Troisièmement, les chercheurs ont utilisé BLI pour démontrer que les mutations VOC et les polymorphismes ACE2 humains, y compris E35K, K26R et S19P, altéraient l’affinité RBD-ACE2 et la cinétique de liaison ; qui, à son tour, a influencé la sensibilité d’un individu à l’infection par le SRAS-CoV-2.
conclusion
La présente étude portait sur une cohorte d’individus BNT162b2 ayant reçu deux doses de vaccin. Aujourd’hui, la plupart des pays ont étendu le schéma de vaccination actuellement approuvé à trois doses, ce qui a probablement amélioré les réponses immunitaires aux COV. Les futures études devraient disséquer l’impact de mutations particulières sur les réponses améliorées des anticorps spécifiques à la RBD.
Les futures études devraient également explorer comment les résultats de l’étude actuelle se traduiraient par d’autres vaccins contre le SRAS-CoV-2 avec des réponses plus ou moins puissantes, comme l’acide ribonucléique messager (ARNm)-1273. Pour conclure, toutes les mutations VOC, y compris les mutations ponctuelles communes, les mutations RBD et leur combinaison, ont eu des effets significatifs sur l’affinité RBD-ACE2, la liaison aux IgG et les fonctions effectrices Fc. En effet, ces sites sont cruciaux pour l’évolution du SARS-CoV-2 et nécessitent une surveillance continue.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
