p53 est l’une des protéines les plus importantes dans la biologie du cancer. Souvent qualifiée de « gardienne du génome », la p53 est activée en réponse à divers facteurs de stress cellulaires tels que les dommages à l’ADN. Son activation induit différents processus, comme la mort cellulaire contrôlée, qui empêchent le développement du cancer si une cellule devient anormale. Pour cette raison, les mutations de p53 sont extrêmement fréquentes dans les cancers, y compris le carcinome hépatocellulaire. Cependant, dans un article récent publié dans Recherche contre le cancerune équipe de chercheurs de l’Université d’Osaka a observé que l’activation constante de p53 dans les cellules hépatiques de patients souffrant d’une maladie hépatique chronique (CLD) pourrait en fait favoriser le développement d’un cancer du foie.
La CLD peut être provoquée par différents facteurs, notamment les virus, la consommation d’alcool et l’accumulation de graisse, qui peuvent tous induire l’activation de p53. Des études antérieures ont montré que p53 est dans un état constant d’activation dans les cellules hépatiques des patients CLD. Pourtant, on ne sait pas quel rôle cela joue dans la physiopathologie de la CLD.
Les données cliniques montrent clairement que p53 est activé dans les hépatocytes des individus atteints de CLD. Parce que p53 est un élément tellement vital de la façon dont le corps humain empêche la formation de tumeurs, son rôle dans la CLD est devenu encore plus intrigant. »
Yuki Makino, auteur principal de l’étude
Pour répondre à leurs questions, l’équipe a généré un modèle de souris avec une accumulation de p53 dans les hépatocytes. Cela a été fait en supprimant Mdm2, la protéine responsable de la régulation de l’expression de p53 en la ciblant pour la dégradation. Ces souris ont développé une inflammation du foie avec des quantités plus élevées d’apoptose des hépatocytes et de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), un phénomène où les cellules produisent des signaux dans le microenvironnement qui peuvent rendre cancéreuses les cellules voisines. En fait, les souris avec une accumulation de p53 ont eu un développement accru de tumeurs hépatiques.
« Nous avons également observé une population élargie de cellules progénitrices hépatiques (HPC), qui ont des caractéristiques semblables à celles des cellules souches », explique l’auteur principal Tetsuo Takehara. « Lorsque les HPC ont été isolés, cultivés en culture, puis injectés sous la peau de souris de laboratoire, ces animaux ont développé des tumeurs. Cela suggère que les HPC ont joué un rôle clé dans la formation de tumeurs hépatiques observées chez les animaux présentant une accumulation de p53. »
Fait intéressant, l’accélération du développement de la tumeur hépatique et des autres phénotypes observés ne s’est pas produite lorsque p53 a été supprimé en plus de Mdm2 dans les hépatocytes. Ces résultats ont démontré l’importance de l’activité constante de p53 dans la tumorigenèse.
« Nous avons ensuite comparé des échantillons de 182 patients atteints de MPC avec 23 échantillons de foie sain », explique le Dr Makino. « Les échantillons de biopsie hépatique CLD ont montré que la p53 activée était positivement corrélée aux niveaux d’apoptose, à la SASP, à l’expression des gènes associés au HPC et au développement ultérieur du cancer. »
Les auteurs ont conclu que la p53 constitutivement activée dans les hépatocytes des patients atteints de MPC peut créer un microenvironnement favorable à la formation de tumeurs à partir des HPC. Leurs travaux proposent un mécanisme nouveau et paradoxal de la tumorigenèse hépatique car p53 est l’un des gènes suppresseurs de tumeurs les plus connus. Ces données pourraient mettre en évidence p53 comme une cible potentielle de traitement de prévention du cancer pour les patients atteints de MPC.
