Une étude récente publiée dans la revue PLoS Biologie ont discuté des exosomes comme leurres potentiels pour le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
Étude : Le SARS-CoV-2 mord à l’hameçon : les exosomes comme leurres endogènes. Crédit d’image : Meletios Verras/Shutterstock
Sommaire
Arrière plan
Le SRAS-CoV-2 a fait l’objet d’études intensives depuis le début de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). La détermination des facteurs hôtes impliqués dans la réplication virale et l’évaluation des réponses immunitaires ont été essentielles pour explorer la pathogenèse, la sensibilité au COVID-19 et la thérapeutique. Les études initiales ont identifié l’enzyme de conversion de l’angiotensine de surface cellulaire humaine 2 (ACE2) comme récepteur hôte du SRAS-CoV-2.
Plusieurs rapports suggèrent de nouvelles stratégies pour utiliser les récepteurs ACE2 comme leurres sous forme soluble ou présentée sous forme de nanoparticules (NP) pour séquestrer les virions du SRAS-CoV-2 loin de l’ACE2 authentique exprimé sur les cellules et prévenir l’infection. Plusieurs études précliniques ont démontré le succès de cette approche, qui pourrait constituer une large option thérapeutique pour les variants mutants du SRAS-CoV-2, qui utilisent couramment le récepteur ACE2.
Dans une étude, des chercheurs de l’Université de Zurich, en Suisse, ont identifié un sous-ensemble d’exosomes, appelés défensosomes, sécrétés spécifiquement lors d’une infection bactérienne. Ces défensosomes incorporaient des récepteurs de surface aux niveaux généralement exprimés sur les cellules et étaient des leurres pour les toxines bactériennes, qui autrement auraient induit une toxicité par le biais d’interactions avec des récepteurs sur des cellules vivantes.
Exosomes recouverts d’ACE2 chez les patients COVID-19
S’appuyant sur ces preuves, les chercheurs de cette étude ont estimé que de tels défensosomes pourraient également se former en réponse à des infections virales. Si des niveaux suffisants d’ACE2 étaient affichés, les défensosomes pourraient agir comme leurres pour le SRAS-CoV-2. À cette fin, ils ont testé des échantillons de liquide de lavage bronchioalvéolaire (BALF) prélevés sur des patients COVID-19 atteints d’une maladie grave sous soins intensifs et ventilation mécanique.
Les exosomes ont été enrichis dans les échantillons (BALF) en utilisant la cytométrie en flux et le fractionnement biochimique. Des exosomes exprimant l’ACE2 ont été observés et, curieusement, la proportion d’exosomes décorés d’ACE2 et les niveaux d’ACE2 par exosome variaient considérablement d’un individu à l’autre. Les analyses de corrélation ont révélé que pour les patients présentant des exosomes exprimant fortement l’ACE2, la durée d’hospitalisation était plus courte avec moins de temps de ventilation que ceux présentant de faibles niveaux d’exosomes revêtus d’ACE2, ce qui suggère un rôle protecteur des défensosomes.
L’infection par le SRAS-CoV-2 déclenche la sécrétion de défensosomes recouverts d’ACE2
Ensuite, ils ont montré que le SRAS-CoV-2 pouvait déclencher la sécrétion d’exosomes recouverts d’ACE2 dans des tests cellulaires in vitro. Cette induction était comparable à l’induction bactérienne en ce que les deux nécessitaient des composants d’autophagie de l’hôte et étaient récapitulées par certains stimuli immunitaires. Néanmoins, l’activation des récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) en réponse au SRAS-CoV-2 n’a pas augmenté la sécrétion exosomale, suggérant un mécanisme spécifique reliant les TLR, les défensosomes et les composants de l’autophagie.
De plus, les chercheurs ont isolé des exosomes ACE2-positifs et négatifs et les ont incubés avec le SRAS-CoV-2 avant d’inoculer des cellules permissives. Seuls les exosomes exprimant l’ACE2 ont empêché l’infection virale. Les analyses de tomographie et de cryo-microscopie électronique ont illustré la capture et le regroupement de particules virales à la surface grâce à une interaction directe entre le pic viral et l’ACE2.
Les exosomes ACE2-positifs sont des leurres endogènes qui limitent l’infection par le SRAS-CoV-2 et la gravité du COVID-19. L’infection par le SARS-CoV-2 déclenche la production et la libération d’exosomes qui expriment le récepteur ACE2 du SARS-CoV-2 à leur surface. Ce processus dépend probablement des voies de signalisation TLR et du composant d’autophagie ATG16L1. Les exosomes ACE2-positifs agissent comme des leurres en se liant au SRAS-CoV-2, empêchant ainsi les particules virales d’interagir avec l’ACE2 exprimé à la surface des cellules hôtes naïves. Dans les BALF de patients COVID-19 gravement malades, l’abondance de ces exosomes ACE2-positifs, ainsi que la quantité d’ACE2 exprimée sur chaque exosome, variaient considérablement d’un individu à l’autre. Les patients présentant des niveaux plus élevés d’exosomes ACE2-positifs ont été hospitalisés pendant des durées plus courtes et ont nécessité moins de jours de ventilation mécanique que les patients présentant des niveaux inférieurs d’exosomes ACE2-positifs. Cela suggère que les exosomes ACE2-positifs endogènes peuvent avoir un rôle de leurre protecteur contre le SRAS-CoV-2 chez l’homme. ACE2, enzyme de conversion de l’angiotensine 2 ; ATG16L1, lié à l’autophagie 16 comme 1 ; BALF, liquide de lavage bronchioalvéolaire ; COVID-19, maladie à coronavirus 2019 ; SARS-CoV-2, Coronavirus 2 du Syndrome Respiratoire Aigu Sévère ; TLR, récepteur de type Toll.
Remarques finales
En résumé, les résultats suggèrent une nouvelle activité antivirale des défensosomes décorés d’ACE2 induits de manière endogène contre le SRAS-CoV-2, encourageant ainsi le développement de thérapies basées sur l’ACE2 pour le COVID-19.
Notamment, la variabilité interindividuelle dans la sécrétion de défensosomes protecteurs ACE2 suggère que l’incapacité à monter une réponse défensosome adéquate pourrait contribuer à la gravité du COVID-19. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour comprendre le contenu de défensosomes spécifiques et déterminer quels récepteurs de l’hôte sont exprimés et s’il s’agit d’un mécanisme aléatoire ou sélectif.
