*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
L’immunothérapie anticancéreuse utilisant des agents de blocage des points de contrôle immunitaires (ICB) s’est avérée révolutionnaire dans de nombreux domaines de l’oncologie. Une façon d’améliorer la spécificité de cette thérapie est l’utilisation de molécules qui améliorent le traitement des molécules de reconnaissance des cellules tumorales appelées antigènes majeurs d’histocompatibilité de classe I (MHC-I), qui sont présentées aux cellules immunitaires pour activer une réponse cytotoxique au tumeur.
La recherche montre que la voie Hippo dans les cellules tumorales est liée à leur réponse à l’immunothérapie. Un article récent a mis en lumière le fonctionnement de cette voie via une molécule YAP.
Introduction
L’ICB a montré d’immenses promesses qui n’ont été que partiellement réalisées en raison de sa réponse limitée dans quelques types de tumeurs et sous-groupes de patients. Cela a conduit à des recherches intensives sur la façon dont les tumeurs réagissent à l’ICB en fonction de leurs mécanismes innés.
Certains d’entre eux sont connus, comme l’activation et l’infiltration tumorale par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques (CTL). C’est un marqueur du succès de l’ICB. Ces cellules se lient aux cellules tumorales suite à leur reconnaissance des néo-antigènes sur les cellules tumorales par le récepteur des lymphocytes T (TCR). Cette présentation dépend de la machinerie de traitement et de présentation de l’antigène MHC-I (APM).
Cette machinerie génère des peptides antigéniques sur les molécules du CMH-I exprimées sur les membranes cellulaires de toutes les cellules nucléées. Cette étape cruciale peut être atténuée de plusieurs manières, notamment par des mutations dans le génome, ou en faisant taire le gène via des modifications épigénétiques, ou au niveau de la transcription du gène. Le résultat est un faible niveau d’activité des CTL contre la tumeur, lui permettant de se développer.
Par conséquent, la perte d’expression du CMH-I dans plusieurs types de tumeurs est liée à de mauvais résultats.
Le transactivateur MHC-I (CITA), ou NLCR5, est essentiel pour réguler l’expression du gène MHC-I APM à différents niveaux. La modification de l’activité du NLCR5 pourrait donc affecter le devenir du patient.
Pendant ce temps, des recherches antérieures ont montré la fonction de régulation cruciale jouée par la voie Hippo dans le développement des tumeurs chez les organismes mammifères. L’un des composants de cette voie est la molécule effectrice en aval YAP, qui est un coactivateur lors de la transcription de divers gènes. Il doit se lier à des facteurs transcriptionnels tels que TEAD-1-4.
De plus, il est connu que la voie HIPPO opère au sein des cellules tumorales. Il régule l’immunité antitumorale via son effet sur les cellules B et T et les macrophages qui sont principalement responsables de la reconnaissance et de la destruction des cellules tumorales. Si cette voie n’est pas régulée, la tumeur peut échapper à la surveillance immunitaire.
L’étude actuelle, publiée sur le bioRxiv* serveur de préimpression, axé sur le rôle de YAP dans la régulation de l’expression du MHC-I APM dans les cellules tumorales.
Qu’a montré l’étude ?
Les chercheurs ont renversé le gène YAP dans les lignées cellulaires cancéreuses et ont utilisé ces cellules pour provoquer des cancers chez deux groupes de souris : une immunodéficiente et une immunocompétente. Les deux ont montré une réduction de la croissance tumorale, de 40% et 60%, respectivement. Cela indique que YAP régule le microenvironnement immunitaire et affecte ainsi le développement tumoral.
Les scientifiques ont découvert que l’inhibition de YAP dans les cellules tumorales entraînait une augmentation de l’expression de NLCR5 et de MHC-I APM. Les gènes NLCR5 et MHC-I APM sont partiellement régulés par la voie Hippo.
La molécule YAP forme un complexe avec TEAD, pour interagir directement avec un autre complexe appelé NuRD. Celui-ci agit sur la région promotrice du gène NLRC5, empêchant sa transcription et réduisant ainsi la présentation des antigènes MHC-1. Cela facilite l’évasion immunitaire par les cellules tumorales, réduisant ainsi l’efficacité de l’ICB.
Ainsi, le niveau d’expression de YAP était inversement associé à l’expression de NLCR5 et à l’expression d’APM. En d’autres termes, NLCR5 est un gène cible de YAP/TEAD, et subit une répression directe lorsqu’il est lié par ce dernier. Le résultat final est l’inhibition de l’expression de MHC-I APM via NLCR5.
Simultanément, la chimiokine CXCL10, un composant clé de l’inflammation, a été produite à des niveaux plus élevés. Le complexe YAP/TEAD perturbe l’expression du gène CXCL10 en se liant au complexe NuRD. L’inactivation de YAP a conduit à une expression améliorée de CXCL10.
Le CXCL10 est sécrété par les cellules tumorales et attire les CTL, altérant le microenvironnement immunitaire de la tumeur. Le résultat de l’inhibition de YAP était une augmentation significative de l’infiltration tumorale par les CTL.
Enfin, les chercheurs ont découvert que l’inhibition de YAP chez la souris provoquait un rétrécissement nettement accru de la tumeur lorsqu’elle était traitée avec un anticorps anti-PD1, même lorsque les cellules étaient par ailleurs résistantes à l’ICB impliquant une thérapie anti-PD1. Cela montre que YAP agit pour réprimer l’immunité antitumorale chez l’hôte.
Quelles sont les implications ?
L’ICB et d’autres immunothérapies contre le cancer étant considérablement limités par les stratégies d’évasion immunitaire, il existe un grand besoin de nouvelles méthodes pour aider jusqu’à 90 % des patients (selon le type de tumeur) qui ne peuvent pas bénéficier de ces approches thérapeutiques. Le composant YAP de la voie Hippo est donc une nouvelle cible potentielle pour l’immunothérapie tumorale.
Un traitement et une présentation médiocres de l’antigène MHC-I sont souvent liés à la résistance à l’ICB.
nos résultats suggèrent qu’une nouvelle fonction de promotion tumorale de YAP dépend de NLRC5 pour altérer le traitement et la présentation de l’antigène MHC-I et fournir une justification pour inhiber l’activité de YAP dans la thérapie ICB pour le cancer.”
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
