- De nouvelles recherches menées en laboratoire pourraient avoir des effets importants sur la prise en charge de la maladie polykystique des reins (PKD), une maladie qui touche plus de
500 000 individus aux Etats-Unis. - Les organoïdes ressemblent en apparence à de minuscules reins, car ils sont composés de cellules filtrantes liées à des tubes et sont capables de réagir aux infections et aux traitements d’une manière qui imite la réponse des reins humains.
- Maintenant, une nouvelle étude suggère que le sucre peut contribuer au développement de kystes remplis de liquide caractéristiques de la PKD. Ces kystes grossissent suffisamment chez l’homme pour obstruer la fonction rénale et entraîner finalement une défaillance d’organe, nécessitant une dialyse ou même une greffe.
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L’équipe de recherche a cultivé des organoïdes d’apparence similaire à de minuscules reins pour générer des kystes associés à la PKD.
Cependant, les mécanismes précis derrière le développement de ces kystes restent encore flous.
Cette étude s’est concentrée sur l’influence du mouvement des fluides dans le rein sur la PKD.
Une nouvelle façon d’étudier la PKD
Les chercheurs ont développé une nouvelle méthode pour étudier ces effets en intégrant un organoïde rénal à une puce microfluidique.
Cela a permis l’écoulement d’une solution contenant de l’eau, du sucre, des acides aminés et d’autres nutriments essentiels sur des organoïdes génétiquement modifiés qui simulaient la PKD.
Les scientifiques ont prévu que les kystes PKD dans les organoïdes se détérioreraient davantage lorsqu’ils seraient soumis au flux de fluide, car la condition est liée aux débits.
Cependant, ils ont découvert que le processus de gonflement du kyste impliquait l’absorption de liquide, l’apport se produisant vers l’intérieur à travers les cellules depuis l’extérieur du kyste. Cela était contraire à la croyance selon laquelle les kystes se forment lorsque le liquide est poussé vers l’extérieur à travers les cellules.
Les chercheurs ont déclaré que cette nouvelle approche offrait une nouvelle perspective sur la formation de kystes.
L’équipe a observé que dans les puces microfluidiques, les cellules qui tapissent les parois des kystes PKD étaient positionnées à l’extérieur, s’étirant et se dilatant de sorte que les sommets des cellules se trouvaient à l’extérieur des kystes.
Cette configuration inversée, où les cellules seraient orientées à l’intérieur des reins réels, implique que les kystes augmentent de taille en aspirant un liquide contenant des niveaux élevés de sucre, plutôt qu’en sécrétant le liquide.
Ils ont déclaré que la découverte a fourni de nouvelles informations sur la formation de kystes dans les organoïdes, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour confirmer leurs découvertes.
Benjamin S. Freedman, PhD, professeur adjoint à la division de néphrologie, département de médecine de l’Université de Washington et auteur principal de l’étude, a expliqué les principales conclusions à Nouvelles médicales aujourd’hui.
Nous avons découvert que les kystes PKD dans les mini-structures rénales, lorsqu’ils sont soumis à de grands volumes de flux de fluide, gonflent et se dilatent rapidement. Cela s’est avéré être dû à l’absorption de sucres (glucose) dans le liquide par les kystes, qui était accompagné d’eau. Le blocage de l’absorption du sucre a également bloqué la croissance des kystes. Au total, cela suggère un rôle important de l’absorption de sucre dans la polykystose rénale, qui n’était pas apprécié auparavant.
Benjamin S. Freedman
Le Dr Anjay Rastogi, directeur du programme PKD CORE Kidney de l’Université de Californie à Los Angeles à la David Geffen School of Medicine de l’UCLA, n’a pas participé à cette recherche.
Il a dit MNT que « c’est un article très intéressant avec des implications importantes ».
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Qu’est-ce que cela pourrait signifier pour les patients?
Freedman a souligné que «l’une des principales implications de notre recherche pour les patients et le public est que l’absorption de sucre pourrait être une cible pour le traitement de la PKD. C’est assez opportun car plusieurs médicaments ont été récemment développés qui affectent l’absorption du sucre, pour d’autres conditions.
« Maintenant, nous pouvons également envisager de les essayer pour la PKD. La combinaison de structures de mini-organes humains avec des dispositifs à puce qui simulent le flux sanguin est une nouvelle façon de mieux comprendre des maladies telles que la PKD », a expliqué Freedman.
Rastogi a noté comment la recherche contribue à une meilleure compréhension de la cystogenèse dans la PKRAD.
« Nous nous sommes concentrés sur la sécrétion, mais cet article attire notre attention sur l’absorption et plus spécifiquement sur l’absorption du glucose par l’épithélium tubulaire », a déclaré Rastogi.
« Ce dernier point est intéressant et important car
Inhibiteurs du SGLT-2 qui inhibent l’absorption du glucose dans le tubule proximal font désormais partie de ce que j’appelle la thérapie de base de l’insuffisance rénale chronique, qui ralentit non seulement les maladies rénales mais aussi les maladies cardiovasculaires – la première cause de décès chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, cette classe de médicaments n’est pas indiquée à ce stade pour être utilisée chez les patients atteints de PKRAD. Cela devra être approfondi car, sur la base de cet article, les inhibiteurs du SGLT-2 pourraient avoir des effets bénéfiques sur les kystes plus proximaux mais potentiellement nocifs pour les kystes plus distaux en raison de l’augmentation de l’apport de glucose.Dr Anjay Rastogi
Le Dr Pierre Antoine Brown, MSc, FRCP(C), professeur agrégé et directeur médical du programme d’hémodialyse et de la clinique de polykystose rénale de L’Hôpital d’Ottawa, n’a pas non plus participé à l’étude.
Il a commenté que « c’est une publication passionnante ».
Premièrement, l’utilisation du modèle organoïde sur puce peut accélérer la recherche sur les maladies rénales polykystiques car il fournit aux recherches un modèle qui semble se rapprocher plus étroitement de ce qui se passe dans un rein humain affecté par la PKD, et les kystes peuvent être directement observés et mesurés. , quelque chose qui n’est pas possible dans d’autres méthodes telles qu’un modèle animal. Deuxièmement, la découverte que le blocage du transport du glucose à l’intérieur des cellules tubulaires rénales bloque la croissance des kystes pourrait avoir un impact majeur à l’avenir car cela pourrait devenir un nouveau domaine de traitement de la PKD.
Dr Pierre Antoine Brown
Freedman a noté qu’il y a des limites à la recherche.
Par exemple, « nous ne comprenons toujours pas exactement comment la PKD affecte l’absorption de sucre. Augmente-t-il le transport global de sucre? Ou les niveaux de transport restent-ils les mêmes, mais les cellules répondent à ce stimulus d’une manière différente ? »
« Il sera important de relier nos découvertes aux gènes déficients en PKD. Nous savons quels gènes sont impliqués mais nous ne comprenons pas encore ce qu’ils font pour empêcher la formation de kystes », a déclaré Freedman.
Brown a accepté, disant « c’est un premier pas important, mais certains des concepts ici devront être testés chez l’homme avant de savoir avec certitude si cela pourrait se traduire par des traitements qui ralentissent la progression de la PKD ».
Cependant, il a déjà été démontré que l’inhibiteur de SGLT2 utilisé dans cette expérience pour bloquer le transport du glucose (et bloquer la croissance des kystes) réduisait considérablement le risque de développer une insuffisance rénale dans d’autres maladies rénales telles que la maladie rénale diabétique. S’il s’avérait efficace dans des essais sur des patients atteints de PKD, ce serait en quelque sorte un changement de paradigme dans le traitement de la PKD, car les cliniciens auraient accès à un nouveau traitement sûr, déjà très bien étudié, bien toléré et facilement disponible dans le monde entier. .
Dr Pierre Antoine Brown
Brown a conclu en disant que « en tant que clinicien, je suis très excité par cette possibilité et je ne peux qu’espérer que les essais sur l’homme confirment ce qui a été vu dans cette expérience ».
