Explorer les voies sensorielles des voies respiratoires au cerveau dans les maladies induites par la grippe

Dans une étude récente publiée dans Natureles chercheurs ont évalué le rôle des voies sensorielles des voies respiratoires au cerveau dans les maladies induites par la grippe.

Arrière-plan

L’infection par des agents pathogènes entraîne un syndrome caractérisé par des altérations comportementales et physiologiques régulées par les neurones. Lors d’infections, les cellules immunitaires émettent une «tempête» de cytokines ainsi que d’autres médiateurs, dont la plupart sont détectés par les neurones.

Néanmoins, les interactions neuro-immunes et les circuits neuronaux qui provoquent un comportement pathologique lors d’infections naturalistes ne sont pas bien compris. L’aspirine et l’ibuprofène sont des analgésiques en vente libre couramment utilisés qui agissent en inhibant la synthèse de la prostaglandine E2 (PGE2).

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont identifié une population de neurones sensoriels glossopharyngés qui détectent la PGE2 et sont cruciaux pour la maladie induite par la grippe chez la souris.

L’équipe a créé un modèle de souris pour étudier les mécanismes neuronaux responsables du comportement de la maladie induite par la grippe. Des souris ont été infectées par voie intranasale avec le virus de la grippe A PR/8/34 (H1N1) et observées pendant 10 à 20 jours pour le développement de symptômes typiques de la maladie.

De nombreux types de neurones, centraux et périphériques, expriment le récepteur EP3. Pour étudier le site principal d’action du récepteur EP3 au cours d’une maladie induite par la grippe, des souris ayant un allèle pour la suppression dépendante de Cre du gène Ptger3 codant pour le récepteur EP3 ont été utilisées. L’équipe a traversé Ptger3^flox souris avec Nestin-cre ou Advillin-cre^Urgences souris, qui dirigent la recombinase Cre vers la majorité des neurones centraux ou périphériques et évaluent les comportements pathologiques induits par la grippe. Au moins une semaine avant l’inoculation du virus, l’équipe a administré du tamoxifène à Ptger3^flox souris pour induire une recombinaison médiée par Cre.

L’équipe a utilisé des techniques de cartographie génétique pour identifier les projections centrales et périphériques des neurones de la sous-unité alpha-1 du récepteur de l’acide gamma-aminobutyrique (GABRA1). Pour observer le champ de projection global nodose-jugulaire-pétreux (NJP), les ganglions NJP des animaux Gabra1-site d’entrée interne du ribosome (IRES)-cre ont été injectés avec un virus adéno-associé (AAV) ayant un gène rapporteur dépendant de Cre produisant tdTomato ou la phosphatase alcaline, ou un AAV ayant un gène rapporteur indépendant de Cre codant pour une protéine fluorescente verte (GFP) (AAV-GFP). Ensuite, les fibres ont été visualisées dans le cerveau et les voies respiratoires.

Résultats

Les souris de type sauvage infectées par la grippe présentaient une réduction de l’apport alimentaire, de la consommation d’eau, des mouvements, du poids corporel et de la survie. Six à sept jours après l’infection, les phénotypes les plus graves sont apparus en réponse à des concentrations d’inoculum viral qui ont augmenté le comportement de maladie. À l’aide d’un dosage immuno-enzymatique (ELISA), l’infection grippale a augmenté les niveaux de PGE2 dans le plasma et le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) pendant la même période.

Le traitement aigu de la PGE2 a également supprimé l’apport alimentaire et les études de photométrie des fibres ont révélé une activité réduite des neurones hypothalamiques exprimant le peptide lié à l’agouti (AGRP), qui est corrélée à une diminution de la volonté de manger plutôt qu’à une incapacité physique à manger.

De plus, l’équipe a détecté une réponse hypothermique à l’infection grippale, ce qui est cohérent avec les découvertes antérieures chez la souris. L’administration d’ibuprofène ou d’aspirine à des souris infectées par la grippe a abaissé les taux plasmatiques de PGE2, rétabli l’alimentation, la consommation d’eau et le poids corporel, et augmenté la survie à l’infection. Les souris traitées avec de l’ibuprofène et de l’aspirine ont maintenu une faible baisse de l’alimentation, de la boisson et de la motilité en l’absence de PGE2 élevée, ce qui suggère que d’autres voies de communication neuro-immunitaires peuvent également contribuer aux changements de comportement observés. Néanmoins, l’ibuprofène et l’aspirine ont considérablement réduit le comportement de la maladie induite par la grippe, ce qui était cohérent avec une fonction majeure des métabolites de la cyclooxygénase-2 dans la diaphonie neuroimmune.

Le traitement au tamoxifène avant l’infection grippale n’a eu aucun effet sur le comportement ultérieur des souris témoins. Les déficits induits par la grippe en matière d’alimentation, de boisson, d’activité, de poids corporel et de survie ont été atténués chez Advillin-cre^Urgences; Ptger3^flox souris dans la même mesure que l’administration d’ibuprofène mais est restée dans Nestin-cre; Ptger3^flox animaux. Lorsque des quantités moins létales de virus de la grippe étaient utilisées, la suppression du gène Ptger3 avait des effets comparables sur l’apparition de la maladie.

Diverses afférences vagales identifiées par Cre ciblent des sous-régions spatialement confinées du noyau du tractus solitaire (NTS), certains types afférents contactant également la zone postrema. Les axones neuronaux NJP GABRA1 étaient fortement confinés dans le NTS latéral, n’étaient pas notés dans la région postrema et étaient loin des zones NTS ciblées par les axones d’autres neurones NJP définis par Cre, tels que les neurones innervant l’intestin identifiés par l’expression de Gpr65 ou Gpl1r35. Ces résultats fournissent un support supplémentaire pour un modèle d’arrangement topographique dans le tronc cérébral, dans lequel les neurones communiquant la présence d’une infection des voies respiratoires sont spatialement séparés de certaines autres entrées intéroceptives.

Conclusion

Les résultats de l’étude ont montré que la suppression ciblée du récepteur EP3 dans les neurones sensoriels modifie non seulement le comportement de la maladie, mais également la réponse immunologique ainsi que la transition virale des voies respiratoires inférieures et supérieures. Connaître la multiplicité des voies sensorielles vers la maladie et le moment où elles sont activées par diverses infections pathogènes offrira un cadre crucial pour décoder cet état physiologique compliqué et peu compris et pourrait faciliter le développement de thérapeutiques plus efficaces.