- La maladie coronarienne est caractérisée par un dysfonctionnement des cellules endothéliales qui forment la paroi la plus interne de tous les vaisseaux sanguins.
- Une nouvelle étude a identifié cinq voies biologiques régulées par quelques gènes qui pourraient potentiellement jouer un rôle important dans la maladie coronarienne grâce à leur implication dans la fonction des cellules endothéliales.
- Notamment, ces voies incluaient des gènes dont le rôle dans la maladie coronarienne n’avait pas encore été démontré.
- L’un des gènes de ces voies, TLNRD1joue un rôle essentiel dans la fonction endothéliale, la santé cardiovasculaire et potentiellement la maladie coronarienne, selon l’étude.
- Ces découvertes pourraient conduire au développement de nouveaux traitements ciblant le dysfonctionnement des cellules endothéliales dans les maladies coronariennes.
La maladie coronarienne est la
Ces effets des statines sont médiés, en partie, par l’amélioration de la santé des vaisseaux sanguins. Cependant, il existe un manque de traitements contre les maladies coronariennes qui ciblent directement les
L’identification des facteurs de risque génétiques associés à la fonction des cellules endothéliales pourrait aider à développer des traitements ciblant les vaisseaux sanguins.
La recherche a montré que des
Cependant, des limites méthodologiques ont empêché l’identification des principales voies associées aux variantes de la maladie coronarienne.
Sommaire
Un gène peu étudié joue un rôle clé dans la maladie coronarienne
Une nouvelle étude utilisant une combinaison de techniques de biologie moléculaire à haut débit et de méthodes informatiques a identifié des voies biologiques majeures et de nouveaux gènes impliqués dans la fonction des cellules endothéliales qui pourraient contribuer au risque de maladie coronarienne.
L’article rapportant les résultats de l’étude apparaît dans
L’auteur de l’étude, le Dr Jesse Engreitz, professeur adjoint à l’Université de Stanford, en Californie, a expliqué les résultats à Actualités médicales aujourd’hui:
« Nous avons découvert que les facteurs de risque génétiques de maladie coronarienne convergent vers une voie particulière dans les cellules endothéliales. L’un des rôles connus de cette voie est d’ajuster les réponses des cellules endothéliales au flux sanguin et inclut des gènes qui pourraient s’avérer être de bonnes cibles pour les thérapies ciblant directement les vaisseaux sanguins.
« Nous avons également découvert un nouveau gène peu étudié, TLNRD1, qui joue un rôle clé dans cette voie chez l’homme et le poisson zèbre, mais qui avait jusqu’à présent échappé à l’attention. La liste des gènes que nous avons identifiés pourrait également s’avérer utile pour identifier les individus génétiquement prédisposés à avoir une mauvaise santé vasculaire et, par conséquent, pourraient mieux répondre aux médicaments existants », a ajouté le Dr Engreitz.
Comment les chercheurs ont identifié les facteurs de risque génétiques des maladies cardiaques
Les progrès des technologies de séquençage du génome ont facilité la découverte de variantes génétiques associées à plusieurs maladies. Ces
Plusieurs de ces variantes génétiques associées à une maladie régulent probablement un petit nombre de voies biologiques, chaque voie étant constituée de plusieurs gènes qui fonctionnent ensemble.
Bien que des variantes génétiques aient été identifiées pour plusieurs maladies, relier les variantes génétiques à quelques voies biologiques convergentes s’est révélée difficile.
La majorité de ces variantes génétiques identifiées par des études d’association à l’échelle du génome ne codent pas pour des protéines. Au lieu de cela, ces variantes non codantes régulent l’expression de plusieurs gènes proches impliqués dans les voies biologiques associées à la maladie.
Cependant, identifier les gènes spécifiques régulés par chaque variante et jouant un rôle dans les voies associées à la maladie reste un défi.
De plus, plusieurs cellules contribuent au développement et à la progression d’une maladie. Différentes voies biologiques opèrent dans chaque type cellulaire et contribuent à la maladie. Les voies biologiques spécifiques d’un type de cellule particulier touché par des variantes associées à la maladie n’ont pas été entièrement caractérisées.
En d’autres termes, la façon dont les variantes génétiques identifiées à l’aide d’études d’association à l’échelle du génome affectent la fonction biologique n’est pas bien comprise. Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié les voies biologiques associées aux variantes génétiques impliquées dans la maladie coronarienne.
Dr. Engreitz a déclaré : « La génétique humaine a connu un immense succès au cours des dernières décennies dans l’identification de variantes qui influencent le risque de maladie – il existe désormais des centaines de milliers d’associations entre les locus génétiques et des maladies et traits humains particuliers. Cette vaste mine d’informations pourrait révéler des gènes qui interviennent dans les maladies et guident le développement thérapeutique.
« Mais il s’est avéré extrêmement difficile de trouver les gènes, les types de cellules et les voies qui sous-tendent chacune de ces associations. Parfois, cela peut prendre une décennie pour résoudre ce problème de « variante à fonction », même pour une seule association », a-t-il ajouté.
254 gènes liés à la maladie coronarienne
Plus de 300 variantes génétiques ont été identifiées pour la maladie coronarienne à l’aide d’études d’association à l’échelle du génome. Ces variantes associées à la maladie coronarienne sont connues pour avoir un impact sur les cellules associées aux vaisseaux sanguins et aux hépatocytes du foie.
Dans la présente étude, les auteurs ont spécifiquement examiné les variantes ayant un impact sur la fonction des cellules endothéliales présentes dans les parois des vaisseaux sanguins.
Les chercheurs ont utilisé des cultures en laboratoire de cellules endothéliales génétiquement modifiées obtenues à partir de l’aorte humaine, le vaisseau sanguin qui transporte le sang oxygéné vers le reste du corps.
Le génome de ces cellules endothéliales a été séquencé, puis un modèle informatique a été utilisé pour cartographier les gènes dont l’expression était influencée par la variante associée à la maladie coronarienne.
À l’aide de données sur les variantes associées à la maladie coronarienne identifiées par des études antérieures, les chercheurs ont identifié près de 2 000 gènes proches de ces variantes.
Parmi ces gènes, l’expression de 254 gènes était régulée par les variantes associées à la maladie coronarienne.
Les chercheurs ont ensuite identifié les programmes ou voies associés à la maladie coronarienne. Ils ont utilisé
Par la suite, les chercheurs ont examiné les changements dans le profil d’expression génique des cellules de l’aorte endothéliale lors de l’inhibition de gènes candidats individuels.
À l’aide de méthodes informatiques, les gènes présentant des schémas similaires de modifications du profil d’expression ont été classés comme gènes corégulés.
Ces gènes corégulés ont été classés comme programme ou voie biologique. L’analyse a généré 50 programmes de ce type, dont plusieurs étaient impliqués dans des processus qui n’étaient pas spécifiques aux cellules endothéliales ou aux maladies coronariennes.
Un gène impliqué dans la régulation du flux sanguin pourrait être essentiel
Les chercheurs ont ensuite examiné des programmes dans lesquels les 254 gènes régulés par des variantes associées à la maladie coronarienne étaient surreprésentés. Ils ont identifié cinq programmes de ce type, qui englobaient 41 gènes et 43 variantes associés à la maladie coronarienne.
Bien que ces programmes incluent des gènes impliqués dans la maladie coronarienne, la majorité des gènes présents dans ces voies n’ont pas encore été identifiés comme facteurs de risque de cette maladie.
De plus, les cinq programmes étaient régulés par des gènes associés à la voie associée aux malformations caverneuses cérébrales (CCM), une condition impliquant la formation de minuscules amas anormaux de vaisseaux sanguins dans le cerveau.
Plus précisément, l’analyse a révélé que CCM2 Le gène et d’autres gènes de la voie CCM étaient impliqués dans la régulation des cinq voies de la maladie coronarienne.
Des études antérieures ont montré que la voie CCM
Cependant, CCM2 et il n’a pas été démontré que d’autres gènes de la voie CCM sont impliqués dans la maladie coronarienne. La présente étude a révélé que l’inhibition de l’expression des voies CCM modulait l’expression de gènes impliqués dans la maladie coronarienne. Ces résultats indiquent l’implication de gènes dans la voie CCM dans la maladie coronarienne.
Les chercheurs ont en outre examiné le rôle de l’un des nouveaux gènes de la voie CCM, TLNRD1. Ils se sont concentrés sur TLNRD1 parce que le gène est l’un des régulateurs les plus puissants des cinq voies de la maladie coronarienne. Le rôle de TLNRD1 la fonction des cellules endothéliales n’a pas été caractérisée jusqu’à présent.
Les chercheurs ont découvert que TLNRD1 interagit avec CCM2 et, par conséquent, examiné si TLNRD1 rempli une fonction similaire à CCM2. La perturbation de TLNRD1 dans les cellules cultivées en laboratoire ont modifié la fonction barrière des cellules endothéliales. Une telle fonction de barrière altérée des cellules endothéliales a été impliquée dans les maladies cardiovasculaires.
De plus, la perturbation du TLNRD1 l’expression chez le poisson zèbre a également eu un impact négatif sur le développement du cœur et des vaisseaux sanguins dans un modèle de poisson zèbre.
Ces résultats soutiennent le rôle du TLNRD1 gène dans le maintien du flux sanguin et pourrait être un facteur de risque de développement d’une maladie coronarienne.
Nouvelle approche de la recherche génétique sur les maladies cardiaques
En plus d’aider à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour la maladie coronarienne, l’approche méthodologique utilisée par l’étude pourrait faciliter la découverte de nouvelles voies biologiques associées à d’autres maladies.
Le Dr Engrietz a déclaré : « Dans cette étude, nous avons développé une nouvelle méthodologie pour extraire des leçons des données génétiques humaines. Ici, nous avons adopté une nouvelle approche tirant parti des outils CRISPR, que nous utilisons pour briser simultanément chaque gène candidat dans différentes cellules endothéliales dans une boîte et mesurer ce qui arrive à ces cellules. À partir de là, nous utilisons des modèles informatiques pour découvrir quels ensembles de gènes travaillent ensemble dans des voies.
« Grâce à ces données complètes et systématiques, nous sommes en mesure de bien mieux interpréter les associations génétiques et d’identifier ici les gènes responsables probables de 40 des [approximately] 300 locus pour les maladies coronariennes en un seul passage. Nous pensons que cet outil constituera une approche puissante pour étudier de nombreuses autres maladies héréditaires à l’avenir », a ajouté le Dr Engrietz.
Le Dr Cheng-Han Chen, cardiologue interventionnel certifié et directeur médical du programme cardiaque structurel au centre médical MemorialCare Saddleback à Laguna Hills, en Californie, non impliqué dans cette étude, a commenté que :
« Cette recherche a le potentiel d’ouvrir un tout nouveau domaine de recherche, car elle pourrait identifier plus efficacement les connexions moléculaires entre les variantes génétiques et la maladie clinique. Avec une telle stratégie, les chercheurs seraient alors en mesure de cibler les voies biologiques grâce à des traitements thérapeutiques pour améliorer les résultats cliniques.
