Le favipiravir (T-705) inhibe l’acide ribonucléique (ARN) polymérase virale et a été approuvé pour le traitement des infections grippales non compliquées au Japon et fait actuellement l’objet d’essais cliniques aux États-Unis. Des études antérieures ont montré une forte activité antivirale du T-705 contre plusieurs virus à ARN, tels que les virus Ebola, Marburg et Lassa, tous deux in vitro et chez les macaques. Cela a fait du médicament un candidat important contre d’autres virus à ARN émergents.
Étude: Efficacité antivirale du favipiravir contre les virus Zika et SARS-CoV-2 chez les primates non humains. Crédit d’image : ruangrit junkong / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière plan
Le T-705 s’est également avéré présenter une forte activité antivirale contre le virus Zika (ZIKV). De plus, son rôle en tant que candidat-médicament contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a également été évalué.
Des études avec des modèles de hamster ont indiqué que le T-705 provoquait une plus grande réduction des symptômes cliniques, ainsi que des titres viraux infectieux dans les poumons in vivo comparé à in vitro.
L’efficacité antivirale du F-705 dans ces études s’est avérée inférieure ou comparable à celles observées dans les essais sur l’homme. Cependant, la toxicité de l’agent observée chez certains animaux était difficile à traduire aux doses humaines.
Actuellement, le T-705 est étudié dans plus de 72 essais cliniques chez des patients hospitalisés et ambulatoires atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Bien que peu d’études initiales suggèrent l’efficacité antivirale du T-705 chez les patients atteints de COVID-19 léger à modéré, la plupart de ces études restent non concluantes.
Un nouveau Communication Nature décrit les résultats de trois expériences successives chez des macaques cynomolgus pour déterminer l’efficacité antivirale du T-705 contre les infections au ZIKV et au SRAS-CoV-2.
À propos de l’étude
L’étude actuelle a impliqué un total de trois expériences utilisant des macaques cynomolgus (Macaca fascicularis) originaires de centres d’élevage mauriciens et âgés de 44 à 86 mois.
La première expérience a évalué la pharmacocinétique du T-705 chez quatre animaux non infectés. Ces animaux ont reçu une dose de charge de 250 mg/kg deux fois par jour (BID) le premier jour par voie intraveineuse. Les animaux ont ensuite reçu une dose d’entretien de 150 mg/kg BID par voie sous-cutanée pendant 14 jours.
La deuxième expérience a impliqué 12 animaux, dont six ont reçu un schéma posologique similaire, tandis que les six autres sont restés non traités. Cependant, trois jours après le début du traitement, les animaux ont été exposés à 10 ^ 6 unités formant plaque (pfu) de H/PF/13 SIKV par voie sous-cutanée et suivis pendant 14 jours.
Des échantillons de sang ont ensuite été prélevés sur les animaux pour déterminer les concentrations plasmatiques de cytokines et de T-705. Les animaux ont été euthanasiés entre 14 et 16 jours post-exposition (dpe).
La troisième expérience impliquait l’évaluation du T-705 contre le SRAS-CoV-2. Les animaux ont été divisés en quatre groupes, dans lesquels ils ont reçu soit un schéma posologique similaire, une dose d’entretien plus importante de 180 mg/kg BID, une dose inférieure de 200 mg/kg BID, soit n’ont pas été traités.
L’exposition à 10^6 pfu de SARS-CoV-2 a été complétée deux jours après le traitement. L’atropine a été utilisée pour la prémédication, tandis que la médétomidine et la kétamine ont été utilisées pour l’anesthésie. Les animaux ont été euthanasiés sept jours après l’exposition.
Des données sur le poids corporel, la respiration, la consommation d’aliments/d’eau, la déshydratation, la saturation en oxygène, les fréquences cardiaques et les températures rectales ont été recueillies chez tous les animaux dans les trois expériences au départ et au suivi. Des échantillons de lavage bronchoalvéolaire (BAL) ont été obtenus trois et six jours après l’infection (dpi), tandis que des images de tomodensitométrie (TDM) thoracique ont été obtenues cinq dpi. La transcription inverse-réaction en chaîne par polymérase quantitative (RT-qPCR) a été utilisée pour la quantification virale du plasma, des voies respiratoires supérieures et des échantillons rectaux.
Par la suite, la pharmacocinétique du T-705 a été analysée, suivie de son impact sur les paramètres cinétiques viraux. Finalement, le in vitro l’évaluation du favipiravir contre le SRAS-CoV-2 a été réalisée à l’aide du modèle MucilAirTM de l’épithélium des voies respiratoires humaines (HAE).
Résultats de l’étude
Des niveaux élevés de concentration de T-705 ont été maintenus pendant la période de suivi de 14 jours chez les quatre animaux de la première expérience. Ces valeurs se sont également révélées supérieures aux concentrations efficaces à 50 % (CE50) du T-705 contre le ZIKV.
Dans la deuxième expérience, les animaux exposés au ZIKV et traités au T-705 ont montré des charges virales plus faibles par rapport aux animaux non traités. Le pic de réplication virale et l’excrétion virale globale étaient également plus faibles chez les animaux traités par rapport aux animaux non traités.
Les niveaux de facteurs pro-inflammatoires sont restés à des concentrations élevées pour les animaux traités de cinq à sept jours par pouce. Ces animaux présentaient également des marqueurs de cytolyse hépatique, une augmentation de l’urémie et de la lipidémie, ainsi qu’une légère cholestase.
Le T-705 n’était pas significativement efficace pour réduire les titres viraux du SARS-CoV-2, ni pour protéger l’intégrité épithéliale dans le modèle HAE. Des résultats similaires ont également été observés chez des macaques cynomolgus exposés au SARS-CoV-2.
De plus, des charges virales plus importantes ont été observées chez les animaux traités, en particulier à des doses plus élevées. Le traitement par le T-705 a entraîné une perte de poids de 2,78 %, 6,23 %, 4,87 % et 6,44 % dans les groupes BID non traités, 100 mg, 150 mg et 180 mg/kg infectés par le SRAS-CoV-2, respectivement.
Quatre des 20 animaux infectés par le SRAS-CoV-2 et ayant reçu 150 mg/kg et 180 mg/kg BID ont été euthanasiés en raison d’une détérioration du score clinique. Ces animaux présentaient une hypothermie sévère, une tachypnée, une hypoxémie, une bradycardie, une lymphopénie et une neutrophilie hypotension.
Ces animaux présentaient également des taux accrus de transaminases, un métabolisme altéré, des taux accrus de triglycérides plasmatiques, ainsi qu’une diminution des taux de cholestérol et de fructosamine. Une pneumonie interstitielle aiguë, des concentrations virales élevées dans les poumons et des niveaux élevés de cytokines ont également été observés chez ces animaux.
conclusion
L’étude actuelle a démontré l’efficacité du T-705 contre le ZIKV ; cependant, ce traitement ne s’est pas avéré adapté au traitement de l’infection par le SRAS-CoV-2 dans le modèle du macaque cynomolgus ou le système HAE.
