Dans un article récemment publié dans Frontières en immunologie, les scientifiques ont discuté des possibilités de développer des vaccins oraux à ARNm à base de réplicon contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Dans ces vaccins, le réplicon viral de la forêt de Semliki est utilisé pour l’amplification du transgène, et le Salmonelle véhicule est utilisé pour la délivrance orale de gènes.
Étude : Vaccins oraux à ARNm contre les maladies infectieuses – Une perspective bactérienne. Crédit d’image : CROCOTHERIE/Shutterstock
Arrière-plan
Au cours de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en cours, deux vaccins à base d’ARNm (Pfizer et Moderna) ont été développés et déployés en un temps et une vitesse record. Dans les essais cliniques et dans des situations réelles, ces vaccins ont montré une grande efficacité dans la prévention de l’infection par le SRAS-CoV-2 et du COVID-19 symptomatique.
Les vaccins à ARNm recombinants sont de deux types, y compris les vaccins à ARNm non réplicatifs et auto-amplifiés. Dans les vaccins non réplicatifs, l’ARNm d’intérêt est administré dans le cytoplasme où il est directement traduit pour générer des protéines immunogènes (antigènes). Dans les vaccins à ARNm auto-amplifiés, les réplicons d’ARN d’alphavirus, tels que le virus Sindbis, le virus de la forêt Semliki et le virus de l’encéphalite équine vénézuélienne, sont utilisés pour l’expression/amplification des ARNm cibles.
Les voies les plus conventionnelles d’administration de vaccins à ARNm comprennent les injections intramusculaires, intradermiques, intranodales et sous-cutanées. Cependant, ces vaccins nécessitent des conditions spécifiques de stockage et de transport pour maintenir leur stabilité. De plus, les adjuvants utilisés dans ces vaccins pour améliorer l’immunogénicité provoquent souvent des effets secondaires indésirables et augmentent le coût de production. Pour surmonter ces lacunes, il est essentiel d’explorer différentes voies d’administration, telles que la voie orale.
Administration orale d’un vaccin à ARNm contre le SRAS-CoV-2
Le principal obstacle à l’administration de vaccins oraux est la dégradation des ARNm dans l’environnement hostile du tractus gastro-intestinal (GI). Plusieurs stratégies, telles que les fantômes de levure, les antigènes microencapsulés et les adhésions microbiennes, ont été développées pour surmonter cet obstacle. Cependant, la mauvaise perméabilité intestinale des formulations est un problème majeur dans ces stratégies. De plus, ces stratégies n’ont pas été explorées pour délivrer des vaccins à ARNm.
Des scientifiques de l’Université nationale de Jeonbuk, en Corée du Sud, ont exploré une nouvelle plateforme pour développer des vaccins oraux à ARNm. La plateforme utilise des réplicons d’alphavirus (virus de la forêt de Semliki) pour l’amplification du gène cible et Salmonelle véhicules pour la délivrance orale du gène cible.
Pour faciliter la transcription dans les cellules hôtes et maintenir le plasmide dans Salmonelle, les scientifiques ont considérablement modifié le squelette du vecteur viral. Ces modifications comprennent le remplacement du promoteur du bactériophage (SP6) par le promoteur du cytomégalovirus pour permettre la transcription génique par les ARN polymérases de mammifères. Le marqueur de sélection de l’ampicilline a également été remplacé par le marqueur auxotrophe aspartate-semialdéhyde déshydrogénase pour permettre un entretien et une livraison sans antibiotique du plasmide.
Les scientifiques ont utilisé Salmonelle– Approche d’administration orale médiée pour un vaccin à ARNm à base de réplicon viral contre le SRAS-CoV-2. Mécaniquement, l’administration orale du vaccin entraîne la translocation de Salmonelle de la surface luminale à la sous-muqueuse via des cellules microfold (M) spécialisées dans l’épithélium intestinal. S’ensuit la reconnaissance et la transmission de la bactérie par les cellules présentatrices d’antigène à différents organes (foie et rate) via la circulation.
Le vecteur codant pour le réplicon du virus de la forêt Semliki et les protéines SARS-CoV-2 (antigènes vaccinaux) est ensuite libéré dans le cytoplasme de la cellule hôte par lyse bactérienne, suivie de la transcription et de la traduction des gènes vaccinaux pour produire des antigènes vaccinaux. Les antigènes sont ensuite présentés aux populations de lymphocytes T et de lymphocytes B, conduisant à l’induction de réponses immunitaires cellulaires et humorales (médiées par des anticorps).
Les avantages de Salmonelle– administration de vaccins oraux médiés
Le principal avantage de l’administration orale de vaccins à ARNm est l’induction d’une réponse immunitaire muqueuse robuste en raison de l’interaction directe de Salmonelle avec des cellules immunitaires dans les plaques de Peyer (un groupe de follicules lymphoïdes) situées dans l’intestin grêle. Une telle réponse est particulièrement efficace pour mettre fin aux infections respiratoires et digestives. Les bactéries intestinales peuvent induire des réponses immunitaires dans les voies respiratoires via des cellules immunitaires activées. De plus, la translocation de Salmonelle à différents organes via la circulation peut conduire à l’induction de réponses immunitaires systémiques robustes.
Un autre avantage majeur est la capacité de Salmonelle d’envahir et de proliférer dans les cellules présentatrices d’antigène, ainsi que de délivrer directement le gène cible à ces cellules. Cela conduit ensuite à une expression efficace du gène cible dans les cellules et à l’induction d’une réponse immunitaire robuste.
Aucun adjuvant supplémentaire n’est nécessaire pour Salmonelle-délivrance médiée du vaccin. Cela réduit considérablement le temps et le coût de la production de vaccins et prévient les effets secondaires indésirables. La thermostabilité de Salmonelle peut être amélioré par la lyophilisation pour faciliter l’envoi des vaccins.
L’utilisation de direct atténué Salmonelle pour la délivrance orale de gènes présente certains inconvénients. La principale préoccupation concerne les problèmes de sécurité, qui peuvent être évités en modifiant le génome bactérien. Un autre inconvénient est l’immunité préexistante contre Salmonelle, réduisant considérablement l’efficacité du vaccin. Ce problème peut également être évité par des modifications génétiques.
