Amgen va de l'avant avec un dosage coûteux et hautement toxique du cancer malgré le défi de la FDA

Lorsque les médecins ont commencé à utiliser le médicament sotorasib en 2021, avec de grandes attentes quant à son approche innovante de la lutte contre le cancer du poumon, le technicien médical à la retraite Don Crosslin a été l’un des premiers bénéficiaires. Crosslin a commencé à prendre le médicament en juillet. Ses tumeurs ont diminué, puis se sont stabilisées.

Mais si le médicament l'a aidé à rester en vie, ses effets secondaires ont progressivement réduit les limites de sa vie, a déclaré Crosslin, 76 ans, qui vit à Ocala, en Floride : « Mon appétit est minime. Je suis très faible. chiens et me déplacer un peu, mais je n'ai pas pu jouer au golf depuis juillet dernier. »

Il se demande s'il ferait mieux avec une dose plus faible, « mais je fais ce que mon oncologue me dit de faire », a déclaré Crosslin. Chaque jour, il prend huit des comprimés de 120 milligrammes, vendus sous la marque Amgen Lumakras.

La préoccupation de Crosslin est au cœur des efforts de la FDA visant à rendre les médicaments anticancéreux moins toxiques et plus efficaces. Les essais de médicaments contre le cancer sont structurés de manière à promouvoir des doses élevées, qui deviennent ensuite des soins de routine pour les patients. Face à l’évidence selon laquelle des milliers de patients tombent si malades qu’ils sautent des doses ou arrêtent de prendre les médicaments – risquant ainsi une résurgence de leur cancer – la FDA a commencé à exiger des entreprises qu’elles déterminent le bon dosage avant d’atteindre les patients.

L’initiative, Projet Optimus, a été lancée en 2021 au moment même où Amgen cherchait à commercialiser le sotorasib. À l'époque, Richard Pazdur, principal organisme de réglementation des médicaments anticancéreux de la FDA, avait co-écrit un éditorial dans le New England Journal of Medicine qui affirmait que les essais menés par Amgen sur ce médicament à 20 000 dollars par mois étaient « entravés par un manque d'exploration robuste des doses ».

La FDA a approuvé sous condition le sotorasib mais a demandé à Amgen de mener une étude comparant la dose indiquée de 960 mg avec une dose de 240 mg. L'essai, publié en novembre, a montré que la dose de 960 mg aurait pu donner aux patients un mois de plus en moyenne, mais provoquerait des effets secondaires plus graves que la dose plus faible.

Amgen conserve la dose de 960 mg alors qu'elle effectue d'autres tests pour obtenir l'approbation finale du médicament, a déclaré la porte-parole Elissa Snook, ajoutant que la dose a montré une supériorité dans une étude. Qu'elle soit médicalement justifiée ou non, ce dosage plus élevé permet à l'entreprise de protéger 75 % de ses revenus provenant de ce médicament, qui a rapporté près de 200 millions de dollars aux Etats-Unis l'an dernier.

Et il semble que la FDA ne puisse rien y faire.

« Il existe une lacune dans l'autorité de la FDA qui fait que les patients reçoivent des doses excessives d'un médicament à des coûts excessifs », a déclaré Mark Ratain, un oncologue de l'Université de Chicago qui a fait pression pour un dosage plus précis des médicaments contre le cancer. « Nous devrions faire quelque chose à ce sujet. »

Décider du dosage

Il est peut-être trop tard pour que la FDA modifie le dosage du sotorasib, même si en principe elle pourrait exiger un nouveau régime avant d'accorder l'approbation finale, peut-être en 2028. Dans le cadre du projet Optimus, cependant, l'agence fait quelque chose concernant les directives de dosage pour les futurs médicaments. Il met l'accent sur l'optimisation des doses lors de ses réunions avec les entreprises, en particulier alors qu'elles se préparent à tester pour la première fois des médicaments sur des patients, a déclaré la porte-parole Lauren-Jei McCarthy.

« Lorsque vous présenterez à la FDA un projet d'approbation de votre médicament maintenant, elle abordera les études de dosage », a déclaré Julie Gralow, médecin-chef de l'American Society of Clinical Oncology. « De nombreuses entreprises sont confrontées à ce problème. »

C'est en grande partie parce que les nouvelles exigences ajoutent six mois à un an et des millions de dollars en coûts de développement de médicaments, a déclaré Julie Bullock, une ancienne évaluatrice de médicaments de la FDA qui a plaidé pour des études de dosage plus approfondies et qui est maintenant vice-présidente senior de Certara, un cabinet de conseil en développement de médicaments.

Le projet Optimus représente en partie un effort visant à gérer les défauts du processus d'approbation accéléré de la FDA, lancé en 1992. Même si le processus permet aux patients de bénéficier plus rapidement de médicaments innovants, certains médicaments se sont révélés ternes ou ont eu des effets secondaires inacceptables.

Cela est particulièrement vrai pour les nouvelles pilules destinées à traiter le cancer, a déclaré Donald Harvey, professeur de pharmacologie à l'Université Emory, qui a dirigé ou contribué à plus de 100 essais de phase précoce sur le cancer.

Une étude publiée le mois dernier dans le Journal of the American Medical Association a montré que 41 % des médicaments anticancéreux bénéficiant d’une approbation accélérée entre 2013 et 2017 n’ont pas amélioré la survie globale ou la qualité de vie après cinq ans.

Beaucoup de ces médicaments échouent parce qu'ils doivent être administrés à des doses toxiques pour avoir un effet, a déclaré Harvey, ajoutant que le sotorasib pourrait mieux fonctionner si la société avait trouvé un dosage approprié plus tôt.

« Le sotorasib est un exemple d'un développement incroyablement mauvais », a déclaré Harvey. Le médicament a été le premier à cibler la mutation KRAS G12C, qui est à l'origine d'environ 15 % des cancers du poumon et était considéré comme « non médicamentable » jusqu'à ce que le chimiste de l'Université de Californie à San Francisco, Kevan Shokat, découvre comment l'attaquer en 2012.

Compte tenu de la spécificité de la cible du sotorasib, a déclaré Harvey, Amgen aurait pu trouver une dose plus faible. « Au lieu de cela, ils ont suivi l'ancien modèle et ont dit : 'Nous allons augmenter la dose jusqu'à ce que nous constations un effet secondaire majeur.' Ils n’avaient pas besoin de faire ça. Ils avaient juste besoin de plus d’expérience avec une dose plus faible. »

La dose de 960 mg « est vraiment difficile pour les patients », a déclaré Michael Grant, oncologue et professeur adjoint de l'Université de Yale. « Ils ont beaucoup de nausées et d'autres effets secondaires gastro-intestinaux qui ne sont pas agréables. Cela nuit à leur qualité de vie. »

La FDA a noté dans son examen du sotorasib que, dans les études de phase 1, les tumeurs ont diminué lorsqu'elles ont été exposées à seulement un cinquième de la dose quotidienne de 960 mg sélectionnée par Amgen. À toutes les doses testées lors de ce premier essai, le médicament atteignait à peu près les mêmes concentrations dans le sang, ce qui suggérait qu'à des doses plus élevées, le médicament ne faisait qu'intensifier les effets secondaires comme la diarrhée, les vomissements et les plaies buccales.

Pour la plupart des classes de médicaments, les entreprises consacrent un temps considérable aux phases 1 et 2 du développement, pour trouver le bon dosage. « Personne ne songerait à administrer une statine ou un antibiotique à la dose la plus élevée tolérable », a déclaré Ratain.

Les choses sont différentes dans la création de médicaments contre le cancer, dont l'approche trouve son origine dans la chimiothérapie, qui endommage autant de cellules cancéreuses que possible, détruisant par la même occasion de nombreux tissus sains. En règle générale, la première série d'essais de médicaments anticancéreux d'une entreprise implique une augmentation des doses dans de petits groupes de patients jusqu'à ce qu'environ un quart d'entre eux tombent gravement malades. Cette « dose maximale tolérée » est ensuite utilisée dans des essais cliniques plus avancés et figure sur l’étiquette du médicament. Une fois qu'un médicament est approuvé, un médecin peut « sortir de l'étiquette » et modifier la posologie, mais la plupart hésitent à le faire.

Les patients peuvent trouver l’expérience plus difficile que celle annoncée. Au cours des essais cliniques, les effets secondaires de l'osimertinib (Tagrisso), un médicament anticancéreux, ont été jugés tolérables et gérables, a déclaré Jill Feldman, patiente atteinte d'un cancer du poumon et militante. « Cela m'a tué. Après deux mois de traitement, j'avais perdu 15 livres, j'avais des plaies dans la bouche et dans la gorge, des trucs à l'estomac. C'était horrible. »

Certains praticiens, au moins, ont répondu aux signaux de la FDA concernant le sotorasib. Dans le système de santé Kaiser Permanente, les spécialistes du cancer du poumon commencent par une dose plus faible du médicament, a déclaré le porte-parole Stephen Shivinsky.

Des doses plus petites – et des revenus

Amgen était clairement conscient des avantages du dosage de 240 mg avant de demander l'approbation de la FDA : il a déposé une demande de brevet provisoire pour ce dosage avant que l'agence n'accorde une approbation révolutionnaire pour le médicament à 960 mg. La société ne semble pas avoir divulgué le dépôt du brevet aux investisseurs ou à la FDA. McCarthy a déclaré que la loi interdisait à la FDA de discuter des détails de ses plans de réglementation du sotorasib.

Le passage à une dose de 240 mg pourrait avoir un impact considérable sur les revenus d'Amgen. La société commercialise le médicament à plus de 20 000 dollars pour un mois de doses quotidiennes de 960 mg. Chaque patient qui pourrait se contenter d'un quart de cette somme réduirait les revenus de l'entreprise d'environ 180 000 dollars par an.

Amgen a refusé de commenter la question du brevet ou de mettre à disposition un responsable pour discuter des questions de dosage et de prix.

Crosslin, qui dépend de la sécurité sociale pour ses revenus, ne pouvait pas se permettre les 3 000 dollars par mois que Medicare lui demandait de payer pour le sotorasib, mais il a reçu l'aide d'Amgen et d'un organisme de bienfaisance qui couvre les coûts des patients inférieurs à un certain revenu.

Bien que le médicament ait bien fonctionné pour Crosslin et d'autres patients, son impact global modeste sur le cancer du poumon suggère que 5 000 $, plutôt que 20 000 $, pourraient être un prix plus approprié, a déclaré Ratain.

Dans l'essai clinique de phase 3 de la société sur les patients atteints d'un cancer du poumon avancé, le sotorasib a maintenu les patients en vie environ un mois de plus que le docétaxel, la norme de soins actuelle et hautement toxique. Le docétaxel est un médicament générique pour lequel Medicare paie environ 1 $ par injection. L’essai s’est avéré si peu convaincant que la FDA a renvoyé Amgen pour en faire un autre.

Ratain, un fervent critique de la gestion du sotorasib par Amgen, a déclaré aux responsables des Centers for Medicare & Medicaid Services lors d'une récente réunion qu'ils devraient payer le sotorasib sur la base de 240 mg par jour. Mais CMS ne le ferait que « s'il y avait un changement dans la posologie du médicament approuvée par la FDA », a déclaré le porte-parole Aaron Smith.

Les sociétés pharmaceutiques ne veulent généralement pas dépenser d’argent pour des essais comme celui ordonné par la FDA sur le sotorasib. En 2018, Ratain et d'autres chercheurs ont utilisé le financement de leurs institutions pour mener un essai de dosage sur l'abiratérone, un médicament contre le cancer de la prostate, commercialisé sous la marque Zytiga par Johnson & Johnson. Ils ont constaté que prendre un comprimé de 250 mg avec de la nourriture était tout aussi efficace que d’en prendre quatre à jeun, comme l’exige l’étiquette.

Bien que J&J n'ait pas modifié l'étiquette du Zytiga, les preuves générées dans cet essai étaient suffisamment solides pour que le National Comprehensive Cancer Network, qui établit des normes, modifie ses recommandations.

Des études post-commercialisation comme celle-ci sont difficiles à mener, a déclaré Harvey d'Emory. Les patients sont réticents à participer à un essai dans lequel ils pourraient devoir prendre une dose plus faible, car la plupart des gens ont tendance à croire que « plus il y en a, mieux c'est », a-t-il déclaré.

« Il est préférable que chacun trouve la bonne dose avant qu'un médicament ne soit mis sur le marché », a déclaré Harvey. « C'est mieux pour le patient, et mieux pour l'entreprise, qui peut vendre davantage un bon médicament si les patients ne tombent pas malades et ne le prennent plus. »