La surveillance génomique du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a révélé des milliers d’altérations des protéines structurelles et non structurelles. Cependant, à la fin de 2020, des variations virales avaient été identifiées qui étaient rapidement devenues les souches prévalentes localement, conduisant à leur classification en variantes préoccupantes (VoC) Alpha, Beta, Gamma et Delta.
Étude : La réponse des anticorps au SARS-CoV-2 bêta souligne la distance antigénique par rapport aux autres variantes. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock
Fond
De multiples mutations dans la protéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2 sont présentes dans toutes ces variantes, y compris des modifications du domaine de liaison au récepteur (RBD), du domaine N-terminal (NTD) et, dans certains cas, de la furine site de clivage entre S1 et S2. Des mutations RBD dans Alpha (N501Y), Beta (K417N, E484K, N501Y), Gamma (K417T, E484K, N501Y) et Delta (L452R, T478K) se trouvent au niveau ou à proximité de la surface d’interaction de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) , où ils peuvent modifier l’interaction ACE2 ou perturber la liaison neutralisante du mAb.
Par rapport à la neutralisation des souches pandémiques précoces, plusieurs études suggèrent que l’efficacité du vaccin contre le bêta est diminuée, ce qui est corrélé à des titres de neutralisation significativement inférieurs au bêta en utilisant le sérum prélevé sur les premiers cas de pandémie ou les vaccinés. Les mutations RBD dans Beta (K417N, E484K, N501Y) perturbent la liaison de divers mAb neutralisants efficaces, dont plusieurs qui sont à l’étude pour une utilisation clinique et expliquent probablement l’écart antigénique entre les souches Beta et les premières souches du SRAS-CoV-2, ainsi que des changements dans les MTN.
Dans une étude publiée dans Cellule hôte et microbe, une équipe de chercheurs d’institutions britanniques et américaines a créé un large panel d’AcM dérivés de cellules B mémoire de sujets bêta convalescents afin de mieux comprendre le paysage antigénique de bêta. Vingt-sept des 674 mAb produits à partir de cinq donneurs ont une activité neutralisante significative (50 % Focus Reduction Neutralization Assay (FRNT50) 100 ng/ml).
Des expériences de neutralisation contre une variété d’isolats viraux ont révélé que la plupart des mAb ne neutralisaient qu’un sous-ensemble de virus. Une analyse structure-fonction approfondie impliquant vingt-deux structures aux rayons X et cryo-EM pour seize Fabs, dont la plupart sont dans des complexes avec RBD ou S, est présentée, permettant une meilleure compréhension des altérations de l’antigénicité de la protéine bêta S.
L’étude
De nombreux mAb se sont avérés particulièrement efficaces pour neutraliser le bêta, avec des valeurs FRNT50 aussi faibles que 1 ng/ml. Certains mAb, tels que Beta-27, 32, 47, 48, 49, 50 et 53, ont montré une réactivité croisée complète avec une différence de 10 fois entre les FRNT50, tandis que d’autres, tels que Beta-27, 32, 47, 48 , 49, 50 et 53, ont montré une réactivité croisée partielle avec une différence de 10 fois entre les FRNT50.
La neutralisation des virus Alpha, Beta, Gamma et Alpha+ était bonne avec un grand nombre d’AcM (Beta-6, 10, 23, 24, 30, 40, 54, 55, 56), mais Victoria, B.1.525 (E484K ) et les virus Delta étaient réduits ou absents. Nous proposons que la présence de la mutation N501Y produit un épitope pour l’identification de RBD dans l’infection bêta et que cette mutation est partagée par Alpha, Beta et Gamma.
Les auteurs ont prédit que Lys-484 serait détecté par des mAb bêta-neutralisants puisque la mutation E484K altère la liaison de nombreux mAb puissants développés à partir de cas infectés par des virus pandémiques précoces. Six mAb (Beta-26, 33, 34, 45, 51) montrent des preuves d’interaction Lys-484, avec une activité réduite à Alpha mais une activité accrue à Alpha + 484K. Les mAbs bêta-20, 22 et 29 avaient l’activité la plus élevée envers bêta et gamma, indiquant qu’ils reconnaissent un épitope associé aux altérations K417N/T en bêta et gamma, respectivement. Alpha et Alpha+484K ont été neutralisés par les mAb Beta-22 et 29, indiquant qu’ils reconnaissent un épitope consistant en Asn/Thr 417 + Tyr-501.
Les chercheurs ont utilisé un modèle de souris transgénique ACE2 humaine pour évaluer l’activité des mAb générés contre Beta in vivo. Quatre mAb représentant des classes d’épitopes distinctes ont été choisis ; Beta-20, qui reconnaît la mutation K417N/T et peut neutraliser efficacement Beta et, dans une moindre mesure, Gamma ; Beta-24, qui reconnaît la mutation N501Y trouvée dans Alpha, Beta et Gamma; Beta-26, qui reconnaît la mutation E484K trouvée dans Beta et Gamma; Beta-27, l’AcM IgVH3-53 à réactivité croisée totale, qui neutralise toutes les variantes de la même manière.
Les souris ont reçu une injection de 103 FFU de bêta et ont ensuite reçu une dose unique de 10 mg/kg de mAb par injection ip 24 heures plus tard. Au cours des six jours suivant la vaccination, les quatre mAb bêta, mais pas un mAb de contrôle isotypique (hE16), ont empêché la perte de poids et réduit les charges virales dans les poumons et le cerveau, mais pas dans les lavages nasaux. Ces résultats montrent que chacun des mAb évalués peut réduire efficacement la gravité de l’infection et prévenir les maladies systémiques, mais pas les infections virales des voies respiratoires supérieures.
Implications
Une étude approfondie de la structure et de la fonction de puissants mAb provenant d’individus bêta-infectés a été présentée. La réaction anti-bêta est significativement décalée vers les trois résidus altérés découverts dans le bêta RBD lors de l’utilisation de puissants mAb neutralisants. L’écart antigénique considérable entre les souches bêta et les souches pandémiques précoces utilisées dans les vaccins modernes est dû au ciblage différentiel de ces résidus.
La majorité des mAb spécifiques à Beta ne parviennent pas à neutraliser Delta, ce qui est cohérent avec les énormes baisses de la capacité des sérums infectés par Beta (et Gamma) à neutraliser Delta et reflète le fait que les RBD de Beta et Delta diffèrent de cinq acides aminés. Plusieurs entreprises travaillent sur des vaccins de rappel bêta. Il sera fascinant de voir à quel point ils sont efficaces pour déclencher des réponses aux résidus altérés cruciaux dans Beta chez les personnes vaccinées avec les souches de Wuhan.
