Approches génétiques innovantes pour le diagnostic des maladies rares

La plupart des maladies rares ont une cause génétique. L'altération génétique sous-jacente est de plus en plus facilement décelable, par exemple grâce au séquençage de l'exome (ES), ce qui permet un diagnostic génétique moléculaire. L'ES est un examen de toutes les sections de notre matériel génétique (ADN) qui codent pour des protéines.

Dans le cadre d'une étude multicentrique menée à l'échelle allemande, les données ES de 1 577 patients ont été collectées et évaluées de manière systématique. Cela a permis de diagnostiquer un total de 499 patients, dont 34 présentaient de nouvelles maladies génétiques jusqu'alors inconnues. L'étude apporte ainsi une contribution significative à la description initiale de nouvelles maladies. En outre, un logiciel basé sur l'utilisation de l'intelligence artificielle (IA) a été utilisé pour la première fois à grande échelle pour soutenir le diagnostic clinique. Le système d'IA « GestaltMatcher » peut aider à l'évaluation des traits du visage en vue de la classification des syndromes génétiques congénitaux. Les résultats de l'étude, à laquelle ont participé 16 sites universitaires, ont été publiés dans la célèbre revue « Nature Genetics ».

Les maladies ultra-rares nécessitent une expertise clinique multidisciplinaire et un diagnostic génétique complet pour une prise en charge optimale. Le projet de fonds d’innovation TRANSLATE NAMSE, d’une durée de trois ans, a débuté fin 2017 dans le but d’améliorer la prise en charge des personnes concernées grâce à des concepts de diagnostic modernes. Des chercheurs de 16 hôpitaux universitaires ont analysé les données ES de 1 577 patients, dont 1 309 enfants, qui se sont présentés dans des centres de maladies rares dans le cadre de TRANSLATE NAMSE. L’objectif du projet était de trouver la cause de la maladie chez le plus grand nombre possible de patients à l’aide de méthodes d’examen innovantes. Une cause génétique de la maladie rare a été identifiée chez 499 patients, dont 425 enfants. Au total, les chercheurs ont constaté des modifications dans 370 gènes différents. « Nous sommes particulièrement fiers de la découverte de 34 nouvelles maladies moléculaires, ce qui constitue un excellent exemple de soins aux patients générateurs de connaissances dans les hôpitaux universitaires », déclare le Dr Theresa Brunet, l'une des principales auteurs de l'Institut de génétique humaine de la clinique rechts der Isar de l'Université technique de Munich.

Que se passe-t-il ensuite avec les affaires non résolues ?

« Nous examinerons les patients concernés pour lesquels nous n'avons pas encore pu trouver de diagnostic dans le cadre du projet modèle Genome Sequencing, ou MVGenomSeq en abrégé. »

Dr Tobias Haack, directeur adjoint de l'Institut de génétique médicale et de génomique appliquée de l'hôpital universitaire de Tübingen

Le projet MVGenomSeq s'appuie sur le succès du projet TRANSLATE NAMSE et permet l'analyse de génomes cliniques dans les hôpitaux universitaires de toute l'Allemagne. Les cas non résolus peuvent également être étudiés dans le cadre d'études de suivi à l'aide de nouvelles méthodes d'examen, telles que le séquençage à lecture longue, qui permet d'analyser des fragments d'ADN beaucoup plus longs. « Le séquençage à lecture longue nous permet de détecter des modifications génétiques difficiles à détecter et nous partons du principe que nous pourrons établir d'autres diagnostics grâce à cette méthode », déclare le Dr Nadja Ehmke, responsable du diagnostic génomique à l'Institut de génétique médicale et de génétique humaine de la Charité et l'une des dernières auteures.

Dans le cadre du projet TRANSLATE NAMSE, des procédures standardisées pour le diagnostic génétique étendu des maladies rares suspectées ont également été établies dans les centres de maladies rares participants, sur la base de conférences de cas interdisciplinaires. Celles-ci ont été intégrées dans les soins standard après la fin du projet. « Les conférences de cas interdisciplinaires jouent un rôle important pour les personnes concernées. Elles permettent une caractérisation clinique complète, qui est pertinente pour l'évaluation phénotypique des données génétiques. En outre, les variantes détectées peuvent être discutées dans un contexte interdisciplinaire », explique le Dr Magdalena Danyel, l'une des premières auteures, qui travaille comme spécialiste à l'Institut de génétique médicale et de génétique humaine et membre du programme de cliniciens-chercheurs de l'Institut de santé de Berlin (BIH) à la Charité – Universitätsmedizin.

Les maladies génétiques rares peuvent parfois être reconnues grâce au visage

Les chercheurs ont également cherché à savoir si l’utilisation complémentaire d’outils d’apprentissage automatique et d’intelligence artificielle (IA) permettait d’améliorer l’efficacité et l’efficience du diagnostic. Pour ce faire, le logiciel « GestaltMatcher » développé par des chercheurs de Bonn, qui utilise l’analyse faciale assistée par ordinateur pour aider la personne qui l’utilise à diagnostiquer des maladies rares, a été testé pour la première fois à grande échelle. L’étude a utilisé les données de séquence et d’image de 224 personnes qui avaient également consenti à l’analyse assistée par ordinateur de leurs images faciales. Il a été démontré que la technologie assistée par l’IA apporte un bénéfice clinique.

L'IA GestaltMatcher peut reconnaître des anomalies du visage et les attribuer à des maladies spécifiques. Une question importante lors de l'évaluation des données génétiques est la suivante : le phénotype correspond-il au génotype ? L'IA peut apporter une aide dans ce domaine. « GestaltMatcher est comme un avis d'expert que nous pouvons fournir à n'importe quel professionnel de la santé en quelques secondes. Un diagnostic précoce est essentiel pour les personnes touchées par des maladies rares et leurs familles. L'utilisation du logiciel par les pédiatres pourrait déjà être utile en cas d'anomalies lors du dépistage U7 à 21-24 mois ou U7a à 34-36 mois », explique l'auteur correspondant, le professeur Peter Krawitz, directeur de l'Institut de statistique génomique et de bioinformatique (IGSB) de l'hôpital universitaire de Bonn (UKB), où l'IA GestaltMatcher est en cours de développement. Le professeur Krawitz est également membre du pôle d'excellence ImmunoSensation² et dans les domaines de recherche transdisciplinaires (TRA) « Modélisation » et « Vie et santé » de l'Université de Bonn. Le logiciel et l'application peuvent être mis à la disposition de tous les médecins par l'intermédiaire de l'organisation à but non lucratif Arbeitsgemeinschaft für Gen-Diagnostik eV (AGD).

Institutions participantes :

Outre l'hôpital universitaire de Bonn (UKB) et l'université de Bonn, la Charité-Universitätsmedizin Berlin, le Klinikum rechts der Isar de l'université technique de Munich (TUM), l'hôpital universitaire de Düsseldorf, l'université de la Ruhr à Bochum, l'hôpital universitaire de Dresde, l'hôpital universitaire Essen, l'hôpital universitaire de Halle, l'hôpital universitaire de Hambourg Eppendorf, l'hôpital universitaire de Heidelberg, l'hôpital universitaire de Schleswig Holstein, l'hôpital LMU de Munich, l'hôpital universitaire RWTH d'Aix-la-Chapelle, l'hôpital universitaire de Leipzig, l'hôpital universitaire de Tübingen et l'université de Stellenbosch, au Cap, en Afrique du Sud, ont également été impliqués.