- Les médicaments qui stimulent les récepteurs β2-adrénergiques (β2AR) peut faciliter la relaxation des muscles des voies respiratoires pulmonaires et atténuer la constriction des voies respiratoires observée dans l’asthme et d’autres affections pulmonaires.
- L’utilisation prolongée de ces médicaments est associée à une diminution de leur efficacité thérapeutique et à l’aggravation potentielle des symptômes de l’asthme.
- En utilisant une combinaison de simulations informatiques et d’expériences en laboratoire, une étude récente a identifié de nouvelles molécules qui améliorent sélectivement les effets thérapeutiques des médicaments qui stimulent les récepteurs β2-adrénergiques sans affecter les autres voies.
Jusqu’à récemment, la plupart des efforts pour développer des médicaments se concentraient sur des molécules qui se lient à un récepteur pour activer ou inhiber les voies de signalisation intracellulaires à l’intérieur des cellules.
Cependant, ces molécules qui se lient au site primaire sur le récepteur cible peuvent entraîner des effets indésirables importants lors de la liaison à d’autres récepteurs qui partagent une structure similaire.
Une nouvelle approche implique l’utilisation de
Ces modulateurs allostériques n’ont pas d’impact direct sur les voies de signalisation par eux-mêmes, mais renforcent ou inhibent uniquement les effets de la liaison de l’agoniste au site primaire des récepteurs. Ainsi, les modulateurs allostériques sont moins susceptibles de produire des effets secondaires.
Médicaments contre l’asthme et baisse d’efficacité
La surconsommation de médicaments qui activent β2La RA pour le traitement de l’asthme et d’autres affections pulmonaires obstructives est associée à une baisse de l’efficacité thérapeutique.
Une étude récente publiée dans la revue PNAS identifié des modulateurs allostériques qui améliorent sélectivement les voies de signalisation dans les cellules musculaires des voies respiratoires impliquées dans la médiation des effets thérapeutiques de β2-médicaments adrénergiques.
De manière constante, ces modulateurs allostériques ont également amplifié la capacité de β2-médicaments adrénergiques pour induire la relaxation des muscles des voies respiratoires.
Les chercheurs disent que l’utilisation de ces modulateurs allostériques pourrait permettre l’utilisation de médicaments qui activent β2AR à des concentrations plus faibles, limitant ainsi la baisse d’efficacité thérapeutique dans le temps.
Deepak Deshpande, PhD, auteur de l’étude et professeur à l’Université Thomas Jefferson de Philadelphie, a déclaré : « Dans cette étude, nous avons développé un nouvel ensemble de composés qui augmentent la signalisation bénéfique (impliquant les protéines Gs) et la fonction (relaxation des muscles lisses et bronchodilatation). des voies respiratoires).
« La principale implication de cette étude est que nous avons établi un moyen unique d’améliorer l’efficacité thérapeutique des β-agonistes », a-t-il déclaré. Nouvelles médicales aujourd’hui. « Compte tenu de l’utilisation intensive des β-agonistes dans la prise en charge clinique de la bronchoconstriction associée à de multiples maladies pulmonaires, les résultats de notre étude ouvrent la voie au développement de β-agonistes de nouvelle génération avec une efficacité thérapeutique améliorée. »
Médicaments β-adrénergiques pour l’asthme
Les affections respiratoires telles que l’asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) se caractérisent par le rétrécissement des voies respiratoires pulmonaires et des difficultés respiratoires.
La contraction des muscles lisses ou involontaires qui tapissent les voies respiratoires pulmonaires contribue au rétrécissement des voies respiratoires.
Les neurotransmetteurs et les hormones
Les médicaments qui stimulent sélectivement
En raison de leur activité sélective sur le β2AR exprimé par les muscles lisses des voies respiratoires, le traitement avec ces agonistes produit une dilatation des muscles des voies respiratoires pulmonaires sans produire d’effets secondaires, tels qu’une fréquence cardiaque élevée causée par l’activation de β1AR.
Bien que de tels β2Les agonistes AR sont efficaces à court terme dans la prévention et le traitement de l’asthme et d’autres maladies pulmonaires obstructives, leur utilisation chronique est associée à une diminution de leur effet thérapeutique et, dans certains cas, à l’aggravation des symptômes de l’asthme.
Liaison d’un β2L’agoniste AR du récepteur entraîne l’activation de la protéine Gs, qui médie les effets de ces médicaments sur la relaxation des muscles lisses. Cependant, la liaison des agonistes au β2L’AR conduit également à l’activation des récepteurs kinases couplés aux protéines G et des β-arrestines.
L’activation des récepteurs kinases des protéines G et des β-arrestines peut conduire à la désensibilisation des β2AR, qui implique une diminution de la capacité de β2Agonistes AR pour activer la protéine Gs. De plus, les β-arrestines peuvent également réduire l’expression de la β2AR à la surface des cellules musculaires lisses. Cela peut limiter la capacité de β2Agonistes AR pour induire la relaxation des muscles lisses des voies respiratoires et soulager les symptômes de l’asthme.
De plus, la stimulation du β2L’AR peut également activer les voies de signalisation via la β-arrestine en plus de la protéine Gs. L’activation de la signalisation β-arrestine est associée à l’aggravation des symptômes de l’asthme.
Bien qu’il existe certains médicaments, tels que les inhibiteurs de la phosphodiestérase, qui peuvent augmenter la signalisation Gs, ces composés ont tendance à avoir une efficacité limitée et des effets indésirables importants.
Ainsi, il existe un besoin pour des thérapeutiques efficaces qui peuvent soulager les symptômes de l’asthme sur le long terme.
Modulateurs allostériques
Les modulateurs allostériques se lient à un site distinct de celui de l’agoniste et ne peuvent influencer l’activité du récepteur qu’en présence de l’agoniste.
L’activation de la β-arrestine après β2La stimulation AR dépend de la concentration et de la durée d’exposition au β2Agoniste AR. Ainsi, les modulateurs allostériques qui peuvent amplifier sélectivement β2La signalisation Gs induite par un agoniste AR pourrait potentiellement permettre l’utilisation de β2Agonistes AR à des concentrations plus faibles sans activer la voie β-arrestine. Cela pourrait permettre l’utilisation de β2agonistes AR sur une longue durée sans compromettre leur effet thérapeutique.
La présente étude a utilisé une approche informatique pour identifier les molécules qui pourraient se lier au β2AR sur un site allostérique. Les modulateurs allostériques renforcent ou suppriment la réponse à l’agoniste en induisant un changement dans la conformation du récepteur, influençant ainsi la durée ou la force de l’interaction entre l’agoniste et le récepteur.
Les chercheurs ont d’abord utilisé une méthode de calcul qui leur a permis de cartographier la structure tridimensionnelle du β2Protéine AR dans une conformation stable intermédiaire entre son état lié à l’agoniste actif et sa forme non liée inactive. Les chercheurs ont ensuite identifié un site de liaison potentiel pour les modulateurs allostériques basé sur cette structure.
Les chercheurs ont initialement utilisé des méthodes informatiques pour cribler 1 000 composés et arriver à une liste de 100 candidats potentiels.
Ces composés ont été testés sur des cellules rénales embryonnaires humaines conçues pour exprimer le β2AR et cellules musculaires lisses des voies respiratoires humaines cultivées en culture tissulaire pour affiner cinq molécules susceptibles d’améliorer l’activation de Gs. Les chercheurs se sont particulièrement concentrés sur l’un des cinq composés qui induit la plus forte augmentation de la signalisation Gs.
Ces modulateurs allostériques étaient spécifiques du β2AR, améliorant β2Signalisation Gs induite par un agoniste AR. En revanche, ces modulateurs allostériques n’ont pas eu d’impact sur la réponse à β1Activation de la RA. De plus, ces modulateurs n’ont pas influencé l’activation de la β-arrestine lors de la stimulation de la β2-AR.
Notamment, un test utilisant des cultures tissulaires de cellules musculaires des voies respiratoires a montré que l’utilisation du modulateur allostérique en combinaison avec un β2AR, agoniste a contribué à atténuer la contraction des cellules musculaires lisses des voies respiratoires dans une plus grande mesure que l’agoniste seul. De plus, l’utilisation des modulateurs allostériques en combinaison avec le β2L’agoniste AR a également produit une plus grande dilatation des voies respiratoires dans les tranches de poumon obtenues à partir de souris et d’humains.
La présente étude a évalué le potentiel thérapeutique de ces modulateurs allostériques à l’aide de cultures tissulaires de cellules musculaires des voies respiratoires et de tranches de poumon cultivées obtenues à partir d’humains et de souris. Dans leurs travaux ultérieurs, les chercheurs ont l’intention d’optimiser davantage ces composés pour améliorer leur efficacité et d’examiner leurs effets thérapeutiques dans des modèles animaux.
« Notre objectif est de générer les données précliniques sur ces composés afin que nous puissions aller de l’avant avec des essais cliniques sur ces composés », a déclaré Deshpande.
Le Dr Fady Youssef, pneumologue, interniste et spécialiste des soins intensifs au MemorialCare Long Beach Medical Center à Long Beach, en Californie, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui qu’« il est assez intrigant de voir des preuves qui peuvent éventuellement avoir un certain potentiel pour expliquer les rapports des patients sur une réponse décroissante à leurs inhalateurs. Bien que les données sur les lignées cellulaires puissent être assez convaincantes, j’aimerais qu’elles soient validées chez des sujets animaux ou humains. Si les résultats se confirment, on envisagerait la nécessité de stratégies de traitement qui prendraient en compte la désensibilisation ou la régulation à la baisse du récepteur visé.
