La résistance aux médicaments antipaludiques est un problème urgent dans la lutte contre la propagation du paludisme dans le monde entier. Dans une nouvelle étude, les chercheurs de l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont découvert un processus clé où les parasites paludés occupent une enzyme de cellules sanguines humaines, qui pourrait fournir une nouvelle approche pour le traitement antipaludique. Les résultats, publiés aujourd'hui dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciencesfournissez de nouvelles informations sur la façon de concevoir des médicaments qui traitent plus efficacement les patients affectés par cette maladie infectieuse dévastatrice.
Malgré de nombreux médicaments et stratégies préventives utilisées pour traiter ou stopper la propagation du paludisme, la maladie potentiellement mortelle continue d'infecter plus de 250 millions de personnes chaque année, entraînant plus de 600 000 décès, dont la majorité se produisent chez les enfants de moins de 5 ans. Composant ce défi, les parasites paludés sont devenus résistants à presque tous les traitements anti-camarades disponibles. Bien qu'une classe de médicaments connus sous le nom de thérapies combinées basées à Artemisinin (ACT) ait aidé à sauver des millions de vies qui auraient autrement été revendiquées par le paludisme, des souches de paludisme résistantes à l'ACT ont été trouvées en Asie du Sud-Est et en Afrique. De nouvelles stratégies de traitement sont urgentes pour lutter contre cette maladie.
De nombreux médicaments potentiels échouent en développement car ils sont mal absorbés dans le tractus gastro-intestinal ou absorbés et retirés du corps trop rapidement. Cependant, une stratégie prometteuse pour le développement de médicaments est l'utilisation de promoteurs, qui sont utilisés pour améliorer la capacité d'un médicament à être absorbé ou à atteindre sa cible. Les promédicaments fonctionnent comme un cheval de Troie en ce qu'ils sont capables d'offrir une attaque plus ciblée contre les infections et les maladies une fois qu'elles ont franchi et atteignent les tissus ou les cellules appropriés. Cependant, les promédicaments sont inactifs et doivent être activés, généralement par une enzyme, pour atteindre leur effet souhaité. Les chercheurs de CHOP ont décidé de comprendre comment les promédicaments antipaludiques sont activés, dans l'espoir d'identifier un moyen de traiter plus efficacement le paludisme.
La promotion est une stratégie séduisante car ces médicaments ont des méthodes pour parcourir les couches de protection offertes par les membranes du parasite et des cellules hôtes, ainsi qu'une « ogive '' de médicament qui tue efficacement le parasite. Nous avons travaillé sur des promédicaments qui pourraient être efficaces pour traiter le paludisme, mais ce faisant, nous avons également eu besoin d'apprendre quels types d'enzymes au sein du parasite sont capables d'activer le promédicament, car ces informations sont essentielles pour comprendre la nature de la cible pour les futures stratégies antialariennes. «
Audrey R. Odom-John, MD, PhD, auteur de l'étude senior, chef de la Division des maladies infectieuses à Chop
Dans cette étude, les chercheurs ont découvert qu'une enzyme humaine, l'acylpeptide hydrolase (APEH), est la principale enzyme activatrice de multiples promédarines antipaludiques appelées promédicaments d'ester lipophiles. L'enzyme APEH se trouve normalement dans les globules rouges. Cependant, dans le cas du paludisme, l'enzyme est prise dans le cytoplasme du parasite où APEH conserve son activité. Les résultats des chercheurs suggèrent que l'APEH active les promédicaments antipaludiques dans le parasite, augmentant considérablement la puissance des promédicaments lipophiles des ester.
Bien que cette constatation ait été inattendue, les chercheurs notent qu'il pourrait aider à concevoir des promédicaments « résistants ». Les mutations des enzymes d'activation du promédicament sont un mécanisme commun pour la résistance aux médicaments antimicrobiens. Cependant, le parasite ne serait pas en mesure de muter une enzyme hôte, diminuant la probabilité que la résistance aux médicaments puisse se développer par ce mécanisme.
« Sur la base de nos résultats, nous pensons que tirer parti d'une enzyme hôte intériorisée contournerait ces problèmes et permettrait la conception de promédicaments avec des barrières plus élevées à la résistance aux médicaments », a déclaré le premier auteur de l'étude Sesh A. Sundararaman, MD, PhD, un médecin traitant de la division des maladies infectieuses à CHOP. « Cela pourrait éventuellement conduire au développement de promoteurs parasites ou bactéries spécifiques aux parasites ou aux bactéries qui dépendent moins des enzymes spécifiques. »
Cette étude a été soutenue par le PIDS-ST. Jude's Children's Research Hospital Fellowship Award in Basic and Translational Science, The National Institutes of Health Grants R01ai171514, R01ai123433, T32AI141393, The Doris Duke Foundation Paragon of Research Excellence Award, The Indiana Academy of Sciences Senior Senior Research Grant et CHOP.
