La modélisation informatique des cibles thérapeutiques est une partie importante de la conception et de la découverte de médicaments modernes. Depuis le début de la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), la structure protéique des composants du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) et d’autres molécules pertinentes telles que l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2 ) ont été mis gratuitement à la disposition des chercheurs passant par la banque internationale de données sur les protéines.
Étude : Caractérisation de la flexibilité et de la mobilité dans les mutations naturelles des pointes de SARS-CoV-2. Crédit d’image : MedMoMedia/Shutterstock.com
Les mutations du génome du SARS-CoV-2 qui ont généré des variantes préoccupantes incluent celles qui modifient la structure tridimensionnelle (3D) des protéines fonctionnelles du SARS-CoV-2. L’identification précise de ces changements et de leur influence sur les caractéristiques virales nécessite une longue caractérisation par des méthodes telles que la cristallographie aux rayons X, ainsi que des tests biologiques approfondis.
Dans un article récemment publié sur le serveur de préimpression bioRxiv*, une nouvelle méthode de modélisation des protéines est discutée pour évaluer les changements dans la conformation de la protéine de pointe SARS-CoV-2 qui ont été rencontrés par mutation, ce qui permettra une optimisation future du dépistage des médicaments.
Structures de protéines de pointe SARS-CoV-2
Les structures de la protéine de pointe SARS-CoV-2 de type sauvage dans les conformations moyennes, ouvertes et fermées ont été rassemblées par les chercheurs de la présente étude. Les chercheurs ont également obtenu les structures des variantes préoccupantes Alpha, Beta et Gamma et la variante identifiée chez Mink en 2020.
Au total, plus de 300 structures qui représentent des sous-souches de ces variantes ont été collectées. De plus, la structure de chacun était divisée en parties rigides et flexibles qui pouvaient être facilement modélisées. Cela a permis de générer plusieurs milliers de conformères potentiels pour chaque protéine sans les calculs approfondis nécessaires pour modéliser chaque atome individuellement. Au final, les chercheurs ont pu obtenir des structures génératrices de choc stérique exclues de la liste finale des mouvements possibles.
La déviation quadratique moyenne (RMSD) des positions atomiques a été déterminée pour chaque structure de protéine. Ici, le groupe a observé un groupe central rigide qui domine la structure trimère de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, la région du domaine de liaison au récepteur responsable du changement entre les conformations ouvertes et fermées étant beaucoup plus flexible.
Les structures à pointes fermées présentaient un RMSD inférieur à celui des structures ouvertes. Notamment, les structures ouvertes parmi toutes les variantes préoccupantes avaient un RMSD très similaire de 2,53Å, 2,95Å, 2,1Å et 2,28Å dans les variantes de type sauvage, Alpha, Beta, Gamma et vison, respectivement. Le RMSD moyen le plus élevé dans chaque groupe était de 18,02Å, 22,99Å, 15,44Å et 17,67Å, respectivement.
Représentation de bande dessinée du mouvement le long des modes m7 mangécouper = 1 kcal/mol dans le (a) domaine ecto de pointe de type sauvage ouvert (6VYB) [5] et (b) le variant 7LWW. Les flèches indiquent des distances de mouvement supérieures à 17,5Å. Les RBD sont indiqués en rouge tandis que les positions des mutations pour 7LWW sont données par les sphères jaunes. Certains autres domaines sont également surlignés en couleur, c’est-à-dire que le NTD est bleu. Une animation interactive du mouvement est disponible pour 6VYB [24] et 7LWW [25].
Fait intéressant, la variante Gamma du SRAS-CoV-2 a démontré un mouvement dans le domaine N-terminal. Dans le type sauvage et d’autres variantes, cette région s’est avérée quelque peu flexible, mais le mouvement n’a été démontré que dans la variante gamma.
Les auteurs ne déterminent pas quelle mutation peut être responsable de la mobilité accrue observée dans cette région. Cependant, cela pourrait être associé à l’évasion immunitaire accrue contre le plasma convalescent observée dans cette variante.
Conclusion
Les mutations de la protéine de pointe SARS-CoV-2 présentes dans les variantes préoccupantes sont principalement localisées à des modifications de quelques résidus. Ainsi, de telles mutations isolées ne semblent pas changer radicalement la flexibilité ou la mobilité globale de la protéine.
Ceci est rassurant en termes de développement futur de vaccins, car la structure géométrique globale de la protéine de pointe change peu par rapport à de telles mutations. Cependant, de nombreux autres facteurs importants, tels que la charge du résidu, jouent un rôle dans la détermination de l’affinité de liaison des anticorps. Ces facteurs supplémentaires n’ont pas été pris en compte ici.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
