Les personnes non vaccinées présentent une variabilité clinique significative lors de la primo-infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), qui est l’agent causal de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en cours. Notamment, les facteurs génétiques communs servent de facteurs de risque modestes pour la progression de la maladie. Par exemple, environ 15 % des cas critiques de COVID-19 chez les patients non vaccinés ont été associés à des erreurs innées de l’immunité à l’interféron de type I (IFN) et à leurs phénocopies (auto-anticorps dirigés contre les IFN de type I).
Étude : En termes simples, le MIS-C est la manifestation d’une forte réponse des monocytes ou d’autres phagocytes mononucléaires aux intermédiaires d’ARNdb du SARS-CoV-2. Crédit d’image : NIAID
Sommaire
Arrière plan
Il a été documenté que les enfants sont rarement touchés par le COVID-19. Cependant, un petit pourcentage, c’est-à-dire 1 enfant infecté sur 10 000, développe un syndrome inflammatoire multisystémique chez l’enfant (MIS-C), une maladie grave. En règle générale, le MIS-C se développe quatre semaines après l’infection.
Au cours de la phase précoce de la maladie, les enfants atteints du MIS-C ne présentent généralement pas d’infection virale des voies respiratoires supérieures ni de symptômes manifestes liés à une pneumonie hypoxémique. La majorité des patients MIS-C sont testés positifs pour les anticorps anti-SARS-CoV-2. Les caractéristiques cliniques du MIS-C chez les enfants comprennent une éruption cutanée, un anévrisme coronarien, des marqueurs biologiques élevés d’inflammation aiguë, des douleurs abdominales, de la fièvre, une myocardite et une lymphadénopathie. Ces patients développent également une inflammation dans divers organes.
Des niveaux élevés de marqueurs biologiques, tels que la protéine de liaison au LPS (LBP) et le CD14 soluble, indiquent une lésion épithéliale gastro-intestinale, et la troponine et le peptide natriurétique de type B (BNP) déterminent une lésion endothéliale cardiovasculaire. L’activation persistante des monocytes est une caractéristique immunologique cruciale du MIS-C.
Les enfants atteints de MIS-C présentaient une augmentation des marqueurs pro-inflammatoires (p. ex., IL-18, IL-6, MCP1 (CCL2), ferritine, TNF et IL-1RA). De plus, il a été observé que les biomarqueurs de signalisation IFN de type II (IFN-γ) augmentaient au cours de la phase précoce de l’infection. Environ 75 % des patients présentaient un phénotype immunologique unique au MIS-C, c’est-à-dire une expansion polyclonale des lymphocytes T CD4+ et CD8+ portant le segment Vβ21.3. Bien que plusieurs aspects cellulaires, moléculaires et cliniques du MIS-C aient été découverts, la cause profonde de cette maladie reste incertaine.
Une récente Science Une étude de journal a déterminé la cause sous-jacente du MIS-C lié au SRAS-CoV-2 chez certains enfants. Il a émis l’hypothèse que les erreurs innées monogéniques de l’immunité (IEI) sont la principale raison de cette condition. L’identification de ces erreurs innées devrait aider à élucider les bases cellulaires, moléculaires et immunologiques de la maladie.
À propos de l’étude
Au total, 558 patients MIS-C (60,4 % de garçons et 39,6 % de filles) ont participé à cette étude. Les participants venaient d’Europe, d’Asie, d’Afrique et d’Amérique. Cinq patients MIS-C de la cohorte de l’étude ont été sélectionnés, et ils ont été désignés comme P1 (Philippines), P2 (Espagne), P3 (Turquie), P4 (Turquie) et P5 (Canada). Parmi ces cinq patients, deux étaient des garçons et trois étaient des filles âgées de 3 mois à 14 ans au moment du diagnostic.
Les biomarqueurs présents chez ces patients indiquaient la gravité de la maladie. P1, P3 et P4 étaient liés à une infection MIS-C sévère, où P1 contenait la mutation OAS1, qui a conduit à un anévrisme coronarien. P3 (OAS2) et P4 (OAS2) étaient associés respectivement à la myocardite et à la polyneuropathie. Notamment, P2 contenant la mutation OAS2 et P5 avec RNASEL présentaient des symptômes MIS-C plus légers.
Résultats de l’étude
Des niveaux élevés de CD25 soluble, d’IFN-γ, de MCP1 (CCL2), d’IL-1RA et d’IL-18 ont été observés dans P1, P2 et P5 lors du profilage des cytokines. Cette découverte était conforme aux rapports précédents sur les profils immunitaires des enfants atteints de MIS-C.
Le séquençage de l’ARNm (RNAseq) des échantillons de sang prélevés à partir de P1 et P2 a indiqué des signatures transcriptomiques uniques qui différaient du groupe témoin sain et des enfants atteints de pneumonie aiguë COVID-19. Cependant, ces signatures transcriptomiques se sont avérées similaires à celles des patients MIS-C précédemment signalés.
Notamment, les déficits autosomiques récessifs (AR) de l’OAS1, de l’OAS2 et du RNASEL ont été déterminés comme les étiologies génétiques du MIS-C dans P1-P5. Les lignées cellulaires monocytaires déficientes en OAS-RNase L et les monocytes primaires identifiés chez des patients présentant des réponses inflammatoires accrues à l’ARNdb intracellulaire, aux cellules infectées par le SRAS-CoV-2, au SRAS-CoV-2 et à leur ARN pourraient être les mécanismes sous-jacents possibles du SIM -C.
En termes simples, le MIS-C est la manifestation d’une forte réponse des monocytes ou d’autres phagocytes mononucléaires aux intermédiaires d’ARNdb du SARS-CoV-2. Par la suite, la présence d’un superantigène viral dirigé contre les lymphocytes T induit l’activation et l’expansion des lymphocytes T Vβ21.3+ CD4+ et CD8+.
L’étude actuelle a révélé que les IEI, qui peuvent ou non être liés à la voie OAS-RNase L, peuvent entraîner le MIS-C chez les enfants. Néanmoins, la voie humaine OAS-RNase L s’est avérée extrêmement importante pour réguler la réponse des phagocytes mononucléaires au SRAS-CoV-2, mais pas pour la restriction du SRAS-CoV-2 dans les voies respiratoires. Cette découverte indique que l’inflammation systémique induite par les phagocytes régule la fonction protectrice clé de cette voie à un stade ultérieur de la maladie au lieu de la restriction virale dans les voies respiratoires.
Pour résumer, l’OAS1, l’OAS2 et la RNase L humaines jouent un rôle important dans la régulation correcte de la réponse immunitaire à l’infection par le SRAS-CoV-2. Le déficit génétique de l’un de ces trois composants entraîne le MIS-C chez les enfants.
Perspectives d’avenir
Les produits d’ARN liés au SRAS-CoV-2 qui induisent l’activation des phagocytes, les éléments de restriction HLA et le ou les superantigènes viraux qui activent les cellules T doivent être déterminés à l’avenir. De plus, l’effet du déficit en AR OAS–RNase L sur les réponses antivirales dans les cellules d’autres tissus blessés pendant le MIS-C (par exemple, les cellules endothéliales, les entérocytes et les cardiomyocytes) doit être étudié.
