Avec la propagation de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dans le monde, de plus en plus de variantes sont apparues, principalement après l’introduction des vaccins. La variante Omicron a rapidement développé plusieurs sous-variantes et est passée à la domination, délogeant la variante Delta précédente de cette position. Puisqu’il possédait de nombreuses mutations dans son génome, il avait une plus grande transmissibilité et une capacité d’évasion immunitaire.
Une nouvelle étude dans la revue Virus examine le phénomène des infections percées dues à l’évasion de l’immunité des lymphocytes T par les sous-variants Omicron BA.4/BA.5, montrant que cela est dû à des mutations du gène de pointe.
Étude : Mutations SARS-CoV-2 Omicron BA.4/BA.5 dans le pic menant à l’échappement des lymphocytes T chez les personnes récemment vaccinées. Crédit d’image : ampoule à fusible/Shutterstock
Introduction
Des recherches antérieures montrent que les vaccins COVID-19 élevés contre la souche ancestrale du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) induisent des cellules T à réaction croisée contre les variantes d’Omicron. Cependant, les mutations spécifiques caractéristiques d’Omicron BA.1 provoquent des altérations des épitopes de la protéine de pointe qui entravent une telle reconnaissance croisée. Il en résulte une forte baisse de la réactivité des lymphocytes T et une transmissibilité accrue favorisée qui en résulte.
Avec les nouvelles variantes BA.4/BA.5, la protéine de pointe porte d’autres mutations non trouvées dans BA.1. Ces souches ont montré une évasion immunitaire, ou la capacité d’échapper aux anticorps neutralisants provoqués par la vaccination COVID-19 basée sur la souche ancestrale du virus. L’immunité protectrice a été renforcée pendant un certain temps après l’administration de rappels de vaccins à ARN messager (ARNm).
Même ainsi, le titre d’anticorps neutralisants (nAb) est resté 15 à 21 fois plus faible contre ces variantes lorsqu’il est mesuré à 2-4 semaines après la dose de rappel, accompagné d’une activité neutralisante trois fois plus faible contre BA.4/BA.5 par rapport au BA. 1 ou BA.2 sous-variantes. L’activité des lymphocytes T n’a pas été affectée de manière aussi significative, mais a chuté jusqu’à 30 % contre la protéine de pointe BA.1 par rapport à la souche ancestrale. La perte d’activité était la plus notable au niveau d’épitopes mutés spécifiques dans le pic BA.1.
L’étude actuelle étudie les effets provoqués par des mutations d’épitope de pointe dans BA.4.BA.5 sur cet aspect d’immunité cellulaire. Le centre d’intérêt était les épitopes universels des cellules T auxiliaires (CD4), car ceux-ci entraînent des réponses des cellules T plus spécifiques aux pointes que les épitopes des cellules T CD8. De plus, les mutations au niveau de ces sites représentent environ un quart du total des épitopes de pointe des lymphocytes T CD4 dans ces souches.
Les chercheurs ont d’abord examiné de nombreuses données à l’échelle de la population pour identifier 15 épitopes universels des lymphocytes T dans la protéine de pointe ancestrale qui avait subi une mutation dans les sous-variantes BA.4/BA.5. Celles-ci se sont avérées être des séquences immunogènes de la pointe ancestrale. La plupart d’entre eux ont également été mutés dans la variante BA.1.
Ceux-ci ont été prédits comme étant assez immunogènes pour plusieurs molécules HLA de classe II in silico.
Ceux-ci ont été testés pour leur réactivité croisée avec Omicron BA.4/BA.5., en utilisant des cellules T extraites de dix individus récemment vaccinés, qui avaient tous reçu le vaccin à ARNm Pfizer BNT162b2.
Qu’a montré l’étude ?
Les résultats montrent que les cellules T CD4 ont monté une réponse mémoire appropriée à la protéine de pointe malgré la présence de plus de 30 mutations dans la protéine de pointe Omicron, avec une baisse modeste de 10 à 30 % de la réponse des cellules T à la protéine de pointe. . Près de 90 % des 15 épitopes universels des lymphocytes T CD4+ avaient perdu leur réactivité chez au moins un sujet sur les dix. Ceci malgré la large reconnaissance de la plupart des 15 épitopes BA.4/BA.5 sélectionnés par les lymphocytes T
Les sous-variantes BA.4/BA.5 présentent 22 mutations en commun avec BA.1 et encore plus avec BA.2, certaines étant uniques. Parmi ceux-ci, 21 étaient responsables de la perte de réactivité des lymphocytes T. Fait intéressant, 13 d’entre eux sont communs à BA.1, la perte résiduelle de réactivité des lymphocytes T étant attribuable aux mutations BA.4/BA.5 telles que V213G, D405N et/ou R408S et L452R.
Dans certains cas, cette chute de la réactivité croisée se produit malgré une augmentation prévue de la liaison HLA. « Cela indique que non seulement la liaison HLA, mais également une reconnaissance altérée des complexes HLA-peptide par le récepteur des lymphocytes T (TCR), peuvent contribuer à une réactivité réduite des lymphocytes T.. »
La restimulation avec le pic BA.4/BA.5 a activé <9 % du pool de lymphocytes T CD4, contre près de 20 % avec le pic de type sauvage. Cela a été confirmé par des pourcentages inférieurs de production d'interféron gamma (une marque de la réponse immunitaire cellulaire à l'infection virale) chez les dix sujets après cette expérience, à <6 % contre 14 % du total pour le BA.4/BA. 5 vs épi de type sauvage, respectivement.
Des tendances similaires ont été observées pour les cytokines de ces cellules et d’autres molécules de signalisation pro-inflammatoires lorsqu’elles sont activées. Plus d’un tiers des cellules activées n’exprimaient aucune cytokine lorsqu’elles étaient stimulées par le pic BA.4/BA.5, contre 25 % avec le pic de type sauvage. Dans l’ensemble, chacune des cytokines mesurées dans cette étude a été produite par certaines des cellules CD4 activées, y compris celles correspondant à l’activation de la voie des lymphocytes T auxiliaires 1 et 2 (Th1 et Th2, respectivement).
Des réponses de rappel ont été observées avec les lymphocytes T CD4 mais pas avec les lymphocytes T CD8, à 90 % contre 2 %, respectivement.
Les résultats indiquent que les lymphocytes T CD4 spécifiques à la pointe chez les sujets récemment vaccinés étaient fortement activés contre la pointe de type sauvage et produisaient d’abondantes molécules de signalisation inflammatoires. Cependant, une activation significative et une réduction de la production de cytokines ont été observées suite à la stimulation des mêmes cellules avec des peptides de pointe mutés BA.4/BA.5.
Des réductions marquées de l’expression des cytokines ont été notées avec des épitopes spécifiques présents dans BA.4/BA.5 par rapport à la séquence de pointe de type sauvage à cet épitope, avec seulement deux des 15 montrant des réponses de lymphocytes T mémoire similaires pour les deux BA.4/ BA.5 et souches de type sauvage. La plupart des 15 épitopes étudiés ici ont montré la même réduction de reconnaissance contre les épitopes BA.1, confirmant leur rôle crucial dans l’évasion immunitaire des lymphocytes T.
Quelles sont les implications ?
L’émergence et la circulation croissante de nouvelles souches d’Omicron indiquent que de nouvelles mutations se produisent qui favorisent une transmissibilité accrue et une évasion immunitaire. L’immunité des lymphocytes T est vitale dans la réponse de la mémoire de l’individu au virus, protégeant contre les maladies graves. Cette étude est donc importante pour établir le rôle joué par diverses mutations BA.4/BA.5 dans la réduction de la réactivité croisée des lymphocytes T à ces épitopes.
Aujourd’hui, de multiples doses de rappel ont été recommandées et prises par de nombreuses personnes, et les vaccins bivalents sont désormais autorisés pour booster la réponse immunitaire. Celles-ci sont basées à la fois sur les souches ancestrales et BA.1. Il a été rapporté que les titres de nAb résultants dépassent ceux induits par des doses de rappel des vaccins à ARNm d’origine.
De plus, les épitopes partagés peuvent expliquer le fait que l’infection par BA.1 ou BA.2 est très efficace pour prévenir la réinfection par BA.4/BA.5, symptomatique ou non, dans plus des trois quarts des cas. De nouveaux épitopes de la protéine de pointe résultant d’une mutation pourraient peut-être mieux se lier à certaines molécules HLA de classe II, améliorant ainsi l’immunité des lymphocytes T. Cela reste à confirmer.
Entre-temps, « il convient de surveiller si les réponses immunitaires des cellules B et T spécifiques d’Omicron, si elles sont induites, ne compromettent pas la réactivité à des variants plus pathogènes, comme Delta » Un tel scénario semble possible à en juger par des études antérieures sur l’immunité induite par un vaccin ou naturelle contre Omicron qui montrent que ses effets se situent principalement contre Omicron mais ne parviennent pas à contrer l’infection par d’autres variantes préoccupantes.
« Ces résultats doivent être pris en compte pour les stratégies de rappel des vaccins afin de se protéger contre Omicron BA.4/BA.5 et les futures variantes du SARS-CoV-2. »
