La présentation clinique après le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) va d’une maladie bénigne spontanément résolutive à une insuffisance respiratoire sévère. De nombreuses études ont analysé les premières phases aiguës de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), mais peu se sont concentrées sur les séquelles à plus long terme après l’infection. Bien que la plupart des personnes touchées se rétablissent complètement, une proportion importante souffre de conséquences à long terme sur la santé. Ces personnes présentent un large éventail de symptômes, appelés syndrome post-COVID-19. En outre, une altération de la fonction pulmonaire survient chez certaines personnes touchées ; cependant, son mécanisme n’est pas encore clair.
Étude : Une signature immunitaire persistante associée aux neutrophiles caractérise les séquelles pulmonaires post-COVID-19. Crédit d’image : MarcinWojc/Shutterstock
Des études cliniques antérieures ont indiqué que les patients atteints d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë lié au COVID-19 ont un risque plus élevé de complications pulmonaires. En effet, le COVID-19 aigu et sévère entraîne une hyperinflammation, qui peut être détectée dans les voies respiratoires ainsi que systématiquement. De plus, de nombreuses études ont rapporté des cellules myéloïdes contribuant de manière significative à l’immunopathologie. Cependant, on ne sait toujours pas si la pathologie pulmonaire post-COVID-19 est due à la persistance d’une telle réponse inflammatoire accrue ou à certaines voies alternatives.
Des études récentes ont identifié une augmentation des lymphocytes T CD4 + et CD8 + associée à une inflammation myéloïde chez les patients présentant des anomalies parenchymateuses pulmonaires post-C OVID-19. Ces études aident à comprendre le paysage immunologique après la guérison du COVID-19 aigu mais ne comprennent pas de groupe témoin approprié. De plus, ils sont également incapables de déterminer les voies protectrices et sensibles associées au développement de modifications pulmonaires persistantes.
Une nouvelle étude dans la revue Science Médecine translationnelle visait à analyser les personnes hospitalisées avec un COVID-19 sévère pour comparer celles présentant des modifications pulmonaires interstitielles persistantes à celles présentant une résolution radiographique complète. Il visait également à déterminer les mécanismes immunitaires qui conduisent à ces complications en aval.
À propos de l’étude
L’étude a consisté à recruter des personnes atteintes de COVID-19 du 1er mars 2020 au 1er novembre 2021. Des informations sur la démographie clinique ont été recueillies auprès de tous les participants. La gravité du COVID-19 a été caractérisée en sept catégories ; 1- non hospitalisé ainsi que la reprise des activités de la vie courante, 2- non hospitalisé mais incapable de reprendre ses activités normales, 3- hospitalisé sans oxygénothérapie complémentaire, 4- hospitalisé avec oxygénothérapie complémentaire, 5-admission à l’hôpital nécessitant une ventilation mécanique non invasive, une canule nasale à haut débit ou les deux, 6-admission à l’hôpital nécessitant une ventilation mécanique invasive, une oxygénation par membrane extracorporelle ou les deux, et 7-décès.
Les participants avec des scores de 5 à 7 ont été classés comme sévères, et ceux avec des scores de 1 à 3 étaient légers. Les brossages nasaux et les prélèvements sanguins veineux des participants ont eu lieu 3 à 6 mois (visite 1) après la sortie de l’hôpital, ainsi que la réponse à un questionnaire de qualité de vie. Les personnes atteintes d’une maladie grave ont également été échantillonnées six mois après la visite 2. Les participants en bonne santé ont également été recrutés comme témoins et n’ont été échantillonnés qu’une seule fois. De plus, les participants atteints d’une maladie grave devaient subir des tests de la fonction pulmonaire ainsi qu’une imagerie CT thoracique. Cela a été suivi par des tests protéomiques, des tests phosphoprotéomiques et une analyse de nanostring ncounter. Enfin, des cellules épithéliales alvéolaires (AEC) ont été infectées par le variant alpha du SARS-CoV-2, et des pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) ont été générés.
Résultats de l’étude
Les résultats ont rapporté que 46 personnes avaient une COVID-19 sévère. Des différences dans les protéomes plasmatiques ont été observées entre les individus atteints d’une maladie légère et grave. Soixante-trois protéines ont été identifiées avec des concentrations modifiées, dont la plupart étaient régulées positivement, et seulement quatre étaient régulées négativement. Les protéines les plus augmentées étaient la chimiokine à motif CXC 5 (CXCL5), la protéine de liaison au facteur d’initiation de la traduction eucaryote 4E 1, l’oncostatine M et la protéine inductible par l’hexaméthylène bisacétamide. Les protéines régulées à la baisse étaient la peroxiredoxine-1 (PRDX1), le ligand de chimiokine à motif CC 11 (CCL11), la tryptase alpha/bêta 1 (TPSAB1) et la cornéodesmosine (CDSN). De plus, un enrichissement de la « voie de signalisation médiée par les cytokines », de la « réponse immunitaire » et du « processus du système immunitaire » a été observé 3 à 6 mois après la guérison d’un COVID-19 aigu.
Sur les 46 personnes, 26 présentaient des modifications pulmonaires interstitielles 3 à 6 mois après la sortie. De tels changements étaient associés à une réduction de la fonction pulmonaire pulmonaire et à une augmentation des scores de symptômes. Une altération de la concentration en protéines a également été observée chez les individus présentant des modifications pulmonaires interstitielles et chez ceux présentant une résolution complète. Les protéines observées les plus augmentées étaient le facteur de nécrose tumorale (TNF), CCL25, CCL20, le récepteur extracellulaire nouvellement identifié pour la protéine de liaison aux produits finaux de glycation avancée (EN-RAGE), les cytokines pro-inflammatoires interleukine-17C (IL-17C). Les protéines régulées à la baisse se sont avérées similaires à celles observées 3 à 6 mois après la sortie. De plus, l’enrichissement de la « réponse de défense », de la « réponse immunitaire humorale » et de la « chimiotaxie des neutrophiles ». On a également observé que les modifications pulmonaires interstitielles étaient associées à une signature immunitaire pro-inflammatoire persistante associée aux neutrophiles plasmatiques.
De plus, des différences dans les transcriptomes nasaux ont également été observées entre les personnes présentant des changements interstitiels post-COVID-19 par rapport à celles présentant une résolution. Cinquante-trois gènes ont été observés comme étant régulés positivement chez ces individus, y compris principalement les gènes de l’inflammation neutrophile/inflammasome ou de la voie de défense antivirale. De plus, un enrichissement de la « réponse cellulaire à l’interféron de type I » et de la « voie de signalisation médiée par les cytokines » a été observé chez ces individus.
Les résultats ont également signalé une augmentation du nombre total de neutrophiles et de la concentration de nucléosomes citrullinés H3R8 chez les individus présentant des changements interstitiels post-COVID-19 par rapport à ceux présentant une résolution. Une augmentation de la concentration plasmatique de la protéase des neutrophiles, la myéloperoxydase, qui est négativement corrélée à l’altération de la fonction pulmonaire et positivement corrélée à l’étendue de la maladie radiologique, a également été observée. Des différences ont été observées entre les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) isolées d’individus présentant des différences interstitielles par rapport à celles présentant une résolution.
Un enrichissement en kinases immunorégulatrices et prolifératives a été observé en aval des récepteurs des cytokines pro-inflammatoires. La maladie pulmonaire interstitielle post-COVID-19 aurait été provoquée par une infection virale primaire et une réponse inflammatoire de l’hôte, les TNE étant un facteur moteur important. Les personnes présentant des changements interstitiels post-COVID-19 lors de la visite 2 ont montré une résolution partielle des anomalies inflammatoires et cliniques.
Par conséquent, l’étude actuelle met en évidence les voies immunitaires associées aux changements interstitiels post-COVID-19. L’inflammation chronique qui survient chez quelques individus nécessite des recherches supplémentaires pour comprendre comment elle peut être ciblée.
Limites
L’étude comporte certaines limites. Premièrement, l’analyse des signatures immunitaires a eu lieu dans des échantillons de sang nasal et périphérique. Deuxièmement, l’étude n’a pas été en mesure d’évaluer les sous-phénotypes des neutrophiles ou le statut d’activation. Troisièmement, l’étude n’est pas en mesure d’éliminer les débris de neutrophiles et leurs restes des PBMC. Enfin, la formation et l’activité des NETs sont plus complexes in vivo et pourraient ne pas être entièrement récapitulées dans l’étude.
