À ce jour, aucun traitement efficace n’est disponible pour les patients atteints d’un carcinome thyroïdien (TC). Dans la plupart des cas, les métastases de TC ne parviennent pas à exprimer le symporteur sodium/iode (NIS) et ne répondent pas à l’iode radioactif, un traitement non invasif efficace pour le TC. Par conséquent, il est nécessaire de développer des modèles animaux expérimentaux pour élucider le mécanisme sous-jacent de la tumorigenèse et de la formation de métastases, en particulier pour formuler des thérapies pour les patients résistants à la thérapie à l’iode radioactif.
Une récente Communication Nature Une étude a révélé la capacité récapitulative des cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) à élucider la hiérarchie cellulaire de la glande thyroïde. De plus, ces cellules possédaient la capacité de reproduire le processus oncogénique en utilisant la méthode d’édition génétique basée sur CRISPR.
Étude : Récapitulation des histotypes du cancer de la thyroïde grâce à l’ingénierie des cellules souches embryonnaires. Crédit d’image : Meletios Verras/Shutterstock
Arrière-plan
En règle générale, les TC dérivés des cellules folliculaires sont développés à partir de cellules épithéliales folliculaires dérivées de la couche endodermique altérées, constituées de sous-types histologiquement différenciés et indifférenciés. Les TC différenciés comprennent les TC papillaires (PTC) et folliculaires (FTC) communs. Dans la plupart des cas, les CT différenciées sont des tumeurs indolentes avec des résultats favorables. Cependant, dans certains cas, les TC différenciés ont montré un risque élevé de rechute et ont finalement conduit au décès.
Le TC anaplasique (ATC) manifeste un comportement agressif en envahissant les tissus adjacents et en métastasant les organes distants. Ce type de TC représente environ 2 % de tous les cas de TC. L’ATC est soit généré à partir de l’épithélium thyroïdien folliculaire en supprimant les caractéristiques biologiques liées à l’absorption d’iode, soit via le processus de dédifférenciation d’un TC différencié préexistant contenant de multiples mutations.
Bien que plusieurs études aient découvert plusieurs aspects importants des TC, la sous-population cellulaire dans la hiérarchie de la lignée associée à la cellule d’origine pour divers histotypes de TC, après l’accumulation de mutations somatiques, est mal comprise. Les scientifiques ont développé plusieurs modèles de carcinogenèse basés sur différents histotypes folliculaires de TC dérivés de cellules possédant un comportement spécifique. Ces modèles ont été utilisés pour mieux comprendre la cellule d’origine. Les principales lacunes de ces modèles sont qu’ils ne parviennent pas à déterminer l’hétérogénéité intertumorale phénotypique et génétique des TC dérivés des cellules folliculaires.
Chez les mammifères, la réparation tissulaire et l’homéostasie sont associées à des cellules souches spécifiques aux tissus qui peuvent s’auto-restaurer et se différencier. Les études sur l’organisation hiérarchique des tissus adultes ont joué un rôle important dans la décélération du processus de vieillissement, la récupération après une blessure et la prévention des dommages cellulaires qui peuvent finalement causer le cancer.
Un modèle basé sur des cellules progénitrices a introduit le concept de tumorigenèse. Ce modèle supposait que les cellules souches étaient à l’origine de la formation de tumeurs en raison de leur longévité et de leur capacité d’auto-restauration, essentielle pour accumuler des mutations. Pour mieux comprendre l’histopathologie et le comportement multiples, il est essentiel de développer un modèle de mutation génétique comprenant plusieurs mutations au sein d’une même « cellule cible ».
Même si les chercheurs ont réussi à déterminer une sous-population de cellules souches cancéreuses (CSC)/cellules progénitrices associées à l’initiation de TC, leur phase d’altération dans la lignée hiérarchique n’est pas claire.
À propos de l’étude
Les événements oncogènes qui se produisent dans les cellules souches/cellules progénitrices résidentes dans les tissus au cours de la transformation de TC ont été efficacement reproduits dans cette étude. De plus, les mutations génétiques des cellules progénitrices résidentes dans les tissus étaient liées au processus évolutif de la tumorigenèse thyroïdienne. Par conséquent, la recherche actuelle a amélioré la compréhension du taux d’incidence de TC en fonction de la présence de cellules souches/progénitrices dans la glande thyroïde.
Différents histotypes TC ont été récapitulés sur la base de la stimulation de modifications génomiques spécifiques introduites par CRISPR-Cas9 dans les cellules progénitrices thyroïdiennes (TPC) dérivées de CSEh au jour 22. La technologie CRISPR/Cas9 a déjà été utilisée pour introduire des mutations conductrices oncogènes dans le sein, le côlon ou organoïdes du pancréas et induisent la transformation tumorale.
Les changements génétiques et épigénétiques communs liés au TC ont été découverts précédemment. Ces études ont identifié deux voies de signalisation principales, à savoir les voies de signalisation MAPK et PI3K/AKT/mTOR, liées à TC, qui induisent une division cellulaire, une longévité et une migration cellulaire incontrôlées.
UN Modèle schématique illustrant que les altérations génétiques TC les plus courantes (BRAFV600ENRASQ61RBRAFV600E/TP53R248Q et NRASQ61R/TP53R248Q) dans les cellules progénitrices de la thyroïde (TPC) récapitulent les différents histotypes TC (FTC, PTC et ATC). A noter TP53R248Q seul n’est pas requis pour l’initiation de TC. B Modèle de complexes ternaires (TIMP1/MMP9/CD44) et de voies pilotées par KISS1R dans des TPC D22 modifiés. La formation de complexes TIMP1 et pro-MMP9 active MMP9 et conduit par conséquent au clivage de CD44. Le domaine intracytoplasmique CD44 (CD44icd) effectue une translocation dans le noyau où il induit la transcription de CD44v6. CD44v6 favorise la prolifération des TPC par la voie PI3K/AKT. La liaison des kisspeptines (KP) à KISS1R active ERK et coopère avec MMP9 pour favoriser la transcription des gènes liés à l’EMT, notamment TWIST et SNAIL, entraînant une prise de greffe métastatique.
Des études antérieures ont révélé que BRAF est muté dans ~40% des PTC et ~35% des FTC, et ~55% des ATC. L’étude actuelle a trouvé BRAFV600E ou NRASQ61R récapitule les histotypes PTC et FTC, respectivement, aux niveaux morphologique, transcriptomique et phonotypique.
Conformément aux études précédentes, la présente étude a révélé que TP53 la mutation seule ne pouvait pas conduire à la tumorigenèse TC. Cependant, en association avec BRAFV600E ou NRASQ61Ril peut produire des TC indifférenciés enrichis de signatures géniques associées aux métastases qui manifestent le comportement agressif de la cellule dans l’ATC.
Analyses transcriptomiques de lésions TC métastatiques de patients humains ainsi que de xénogreffes de TPC contenant BRAFV600E ou NRASQ61R en combinaison avec TP53R248Q des mutations ont indiqué l’émergence du complexe TIMP1/MMP9/CD44. Ce complexe joue un rôle important dans la promotion de TC. Il a également été observé que l’activation de la signalisation KISS1/KISS1R est essentielle pour la croissance métastatique. Notamment, un mauvais pronostic de TC était lié à un niveau élevé d’expression de KISS1/KISS1R. Cela pourrait être un marqueur prometteur pour analyser l’efficacité thérapeutique chez les patients TC avancés.
conclusion
Les cibles KISS1R et TIMP1 pourraient être envisagées à l’avenir comme thérapie adjuvante pour sensibiliser les ATC. Les études futures peuvent utiliser le modèle expérimental nouvellement développé, basé sur les cellules dérivées de CSEh génétiquement modifiées, pour étudier les gènes et les voies qui favorisent la résistance au traitement. De plus, ce modèle pourrait être utilisé pour étudier les mécanismes de la tumorigenèse dans différents organes.
