Au 21 mars 2022, le virus responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), avait infecté plus de 470 millions de personnes dans le monde et coûté la vie à plus de 6 millions. La plupart des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 sont asymptomatiques ou présentent de légers symptômes pseudo-grippaux. Dans une étude prospective sur des adultes infectés par le SRAS-CoV-2, 91 % étaient asymptomatiques ou présentaient une maladie bénigne en ambulatoire, tandis que seulement 9 % nécessitaient des soins hospitaliers.
L’immunopathologie du COVID-19 est caractérisée par une lymphopénie, un dysfonctionnement des lymphocytes, des anomalies innées des cellules immunitaires et une production élevée de cytokines. Les premières enquêtes sur les niveaux de cytokines sériques chez les patients COVID-19 ont montré des quantités accrues d’interleukine 6 (IL-6) circulante, ce qui a conduit à l’idée d’une tempête de cytokines induite par l’IL-6 et de l’immunopathologie qui en a résulté. Les essais cliniques utilisant des thérapies de neutralisation de l’IL-6 montrent des avantages cliniques significatifs, avec des avantages supplémentaires chez les patients recevant un traitement supplémentaire aux corticostéroïdes, ce qui implique que la signalisation immunitaire et la modulation de l’activation des cellules immunitaires ont une signification clinique pour l’intensification et la résolution de la maladie.
Dans une étude récente publiée sur le bioRxiv* Preprint Server, un groupe de chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco, a examiné les changements immunologiques intra-patients au fil du temps pour voir s’il y avait des changements dans les réponses immunitaires associées à une résolution réussie du COVID-19. Les chercheurs ont prélevé des échantillons longitudinaux de sang périphérique de patients COVID-19 dans les hôpitaux, de patients ventilés négatifs au SRAS-CoV-2 et de personnes en bonne santé. Les auteurs ont utilisé la cytométrie de masse et un panel unique d’anticorps spécifiques au phénotypage des cellules immunitaires et à la détection des protéines de signalisation cellulaire phosphorylées pour explorer les changements dans les états de signalisation des cellules immunitaires au fil du temps.
Étude : Une trajectoire immunitaire conservée de récupération chez les patients COVID-19 hospitalisés. Crédit d’image : NIAID
Sommaire
Prélèvement longitudinal de sang périphérique de patients hospitalisés positifs et négatifs pour COVID-19
Cette étude a recueilli des échantillons longitudinaux de sang périphérique (PB) de patients atteints de COVID-19 et de patients négatifs pour COVID-19 qui ont été admis au centre médical UCSF et à l’hôpital général Zuckerberg de San Francisco pour étudier la proportion de cellules immunitaires circulantes et les états de signalisation cellulaire qui caractérisent les infections par le SRAS-COV-2 et les distinguent des autres infections respiratoires. La démographie des patients et les facteurs cliniques sont liés aux échantillons de PB. Comme témoins, des échantillons de PB de personnes en bonne santé ont été acquis. Pour mesurer le niveau de 30 marqueurs protéiques et de 14 molécules de signalisation phosphorylées, tous les échantillons ont été traités, colorés et analysés par cytométrie de masse.
La cohorte finale de 230 échantillons comprenait 205 échantillons de 81 patients COVID-19, 14 échantillons de 7 patients COVID-19 négatifs et des échantillons uniques de chacun des 11 patients en bonne santé qui satisfaisaient aux normes de contrôle de qualité. Les patients atteints de COVID-19 ont été divisés en groupes de gravité COVID-19 en fonction de leur score OMS le jour de l’échantillonnage. Les chercheurs ont contrôlé manuellement 38 groupes de cellules immunitaires canoniques en fonction des indicateurs phénotypiques du panel d’anticorps et ont examiné les fréquences de population de cellules immunitaires, les modèles d’expression des protéines et les voies de signalisation des cellules immunitaires pertinentes pour la progression et la résolution du cours du COVID-19.
Le bras immunitaire inné de l’infection au COVID-19 montre des altérations compartimentales distinctes dans la composition des monocytes et des neutrophiles
Parce qu’il y avait des différences significatives dans les compartiments immunitaires innés entre les patients atteints de COVID-19, les patients atteints d’autres maladies respiratoires et les témoins sains, les enquêteurs se sont penchés sur la composition des neutrophiles et des monocytes. Alors que le nombre de neutrophiles chez les patients COVID-19 et les personnes en bonne santé ne différait pas considérablement, les auteurs ont découvert que l’expression d’un certain nombre de protéines sur les neutrophiles différait entre les deux groupes.
L’expression de CD11c, CD14, CD16 et PD-L1 dans les neutrophiles des patients COVID-19 était considérablement plus élevée, indiquant un phénotype de neutrophile hautement activé et inflammatoire. De plus, alors que la fréquence de tous les monocytes était similaire entre les groupes, la composition des sous-ensembles de monocytes était significativement différente entre les patients atteints de COVID-19 et d’autres infections respiratoires et les personnes en bonne santé. La fréquence des monocytes intermédiaires a considérablement augmenté chez les patients, tandis que la fréquence des monocytes classiques a diminué.
Le phénotype et la composition immunitaires du COVID-19 sont très différents de ceux des individus en bonne santé et présentent des caractéristiques uniques par rapport à d’autres infections respiratoires graves. A) Aperçu de la cohorte. Les patients ont été admis à l’hôpital et inclus dans l’étude à J0. Des échantillons de sang périphérique ont été prélevés pendant toute la durée du séjour. Les paramètres cliniques correspondants et les scores OMS ont été documentés. 205 échantillons de 81 patients positifs au COVID-19 ont été inclus dans la cohorte finale. De plus, 14 échantillons provenant de 7 patients COVID-19 négatifs atteints d’autres maladies respiratoires et de 11 personnes en bonne santé ont été inclus dans l’étude. B) parcelle t-SNE de tous les échantillons de patients à J0 (n = 83) à l’aide de marqueurs phénotypiques colorés par les principales populations de cellules immunitaires. Panneau supérieur droit : graphique t-SNE d’échantillons sains (n = 11) ; panneau du milieu à droite : graphique t-SNE des échantillons négatifs au COVID-19 (n = 6) ; panneau inférieur droit : tracé t-SNE des échantillons positifs au COVID-19 (n = 66). C) Abondance de la population de cellules immunitaires à J0 chez les patients COVID-19 positifs (+), COVID-19 négatifs (-) et les individus en bonne santé (H). Valeurs P obtenues par Wilcoxon Rank Sum Test, suivi d’une correction Benjamini-Hochberg avec FDR < 0,1. D) Corrélation entre l'abondance de la population cellulaire à J0 et les résultats cliniques, par exemple la durée de la ventilation (vent_duration) et la durée du séjour à l'hôpital (hosp_los) pour les patients COVID-19+. Les estimations de corrélation sont obtenues par corrélation de Pearson. E) Expression protéique sur les neutrophiles (F) chez les patients COVID-19 positifs (COV+), COVID-19 négatifs (COV-) et les témoins sains à J0 (Wilcoxon Rank Sum Test, correction de Benjamini-Hochberg avec FDR < 0,1). F) Fréquence des sous-ensembles de monocytes chez les patients COVID-19 positifs (COV+), COVID-19 négatifs (COV-) et les témoins sains à J0. Valeurs P obtenues par Wilcoxon Rank Sum Test.
La résolution de COVID-19 est liée à une signalisation cellulaire accrue au moment de l’admission
Pour voir si les altérations observées dans les fréquences cellulaires s’accompagnaient d’une signalisation défectueuse, les chercheurs ont examiné la dynamique de signalisation chez les individus à décharge tardive et éventuellement décédés. Contrairement aux patients qui ont résolu le COVID-19 en moins de 30 jours, qui ont montré des changements constants dans les états de signalisation de haut en bas au fil du temps, ils n’ont trouvé aucune différence significative chez les patients sortis tardivement et finalement décédés. Au lieu de cela, ces individus avaient une directionnalité de signalisation asymétrique dans les cellules T CD8 activées, aucune signalisation pS6 dans les cellules cDC1 et une signalisation tp1 réduite dans les sous-ensembles de monocytes.
Étonnamment, lorsque les patients sortis tardivement sont dans les 30 jours suivant leur sortie, la trajectoire de plusieurs caractéristiques de résolution immunitaire, telles que les monocytes, les neutrophiles et les molécules de signalisation, ressemble aux trajectoires de récupération chez les patients hospitalisés moins de 30 jours, ce qui implique que la phase de résolution commence dans ces patients aussi. Ces résultats suggèrent que les patients à sortie tardive et éventuellement décédés ont une signalisation cellulaire immunitaire plus faible au moment de l’admission. Alors que certaines de ces voies de signalisation cellulaire chez ces patients sont devenues plus actives avec le temps, d’autres sont restées inchangées.
Conséquences
Cette étude présente un modèle fondamental d’une réponse immunitaire anti-SARS-CoV-2 réussie, ainsi qu’une compréhension des principales altérations immunologiques qui accompagnent la guérison de la maladie après une COVID-19 sévère. Ce modèle de travail d’une trajectoire de réponse immunitaire en rétablissement peut être utilisé pour contextualiser des processus immunologiques divergents chez des patients immunodéprimés ou immunodéprimés présentant de mauvais résultats pour la maladie, des patients COVID-19 de longue distance ou une réponse à de nouvelles variantes. En outre, cette étude met en évidence les voies immunologiques essentielles qui pourraient être abordées pour permettre la récupération d’une maladie grave chez les patients COVID-19 et éventuellement d’autres infections respiratoires aiguës en délimitant une trajectoire conservée de récupération efficace.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
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