Le ciblage du métabolisme du fer dans les cellules du système immunitaire peut offrir une nouvelle approche pour le traitement du lupus érythémateux disséminé (LES) ; la forme la plus courante du lupus, une maladie auto-immune chronique.
Une équipe multidisciplinaire de chercheurs du Vanderbilt University Medical Center a découvert que le blocage d’un récepteur d’absorption du fer réduit la pathologie de la maladie et favorise l’activité des lymphocytes T régulateurs anti-inflammatoires dans un modèle murin de SLE. Les résultats ont été publiés le 13 janvier dans la revue Sciences Immunologie.
Le lupus, y compris le LES, survient lorsque le système immunitaire attaque les propres tissus sains d’une personne, causant de la douleur, de l’inflammation et des lésions tissulaires. Le lupus affecte le plus souvent la peau, les articulations, le cerveau, les poumons, les reins et les vaisseaux sanguins. Environ 1,5 million d’Américains et 5 millions de personnes dans le monde ont une forme de lupus, selon la Lupus Foundation of America.
Les traitements du lupus visent à contrôler les symptômes, à réduire l’attaque des tissus par le système immunitaire et à protéger les organes contre les dommages. Un seul agent biologique ciblé a été approuvé pour le traitement du LES, le belimumab en 2011.
Trouver de nouvelles thérapies pour le lupus a été un véritable défi. La population de patients et la maladie sont hétérogènes, ce qui rend difficile la conception et la conduite d’essais cliniques. »
Jeffrey Rathmell, PhD, professeur de pathologie, microbiologie et immunologie et chaire Cornelius Vanderbilt en immunobiologie
Le groupe de Rathmell s’intéresse depuis longtemps au lupus dans le cadre d’un effort plus large pour comprendre les mécanismes de l’auto-immunité.
Lorsque la boursière postdoctorale Kelsey Voss, PhD, a commencé à étudier le métabolisme des lymphocytes T dans le lupus, elle a remarqué que le fer semblait être un « dénominateur commun dans de nombreux problèmes des lymphocytes T », a-t-elle déclaré. Elle a également été intriguée par la découverte que les cellules T des patients atteints de lupus ont des niveaux élevés de fer, même si les patients sont souvent anémiques.
« Il n’était pas clair pourquoi les lymphocytes T étaient riches en fer, ou ce que cela signifiait », a déclaré Voss, premier auteur de la Sciences Immunologie papier.
Pour explorer le métabolisme du fer des cellules T dans le lupus, Voss et Rathmell se sont appuyés sur l’expertise d’autres chercheurs du VUMC :
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Eric Skaar, PhD, et son équipe sont expérimentés dans l’étude du fer et d’autres métaux ;
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Amy Major, PhD, et son groupe ont fourni un modèle murin de SLE ; et
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Michelle Ormseth, MD, MSCI, et son équipe ont recruté des patients atteints de LES pour fournir des échantillons de sang.
Tout d’abord, Voss a utilisé un écran d’édition du génome CRISPR pour évaluer les gènes de gestion du fer dans les cellules T. Elle a identifié le récepteur de la transferrine, qui importe le fer dans les cellules, comme essentiel pour les lymphocytes T inflammatoires et inhibiteur pour les lymphocytes T régulateurs anti-inflammatoires.
Les chercheurs ont découvert que le récepteur de la transferrine était plus fortement exprimé sur les lymphocytes T de souris sujettes au LES et sur les lymphocytes T de patients atteints de LES, ce qui entraînait une accumulation excessive de fer dans les cellules.
« Nous voyons beaucoup de complications qui en découlent -; les mitochondries ne fonctionnent pas correctement et d’autres voies de signalisation sont altérées », a déclaré Voss.
Un anticorps qui bloque le récepteur de la transferrine réduit les niveaux de fer intracellulaire, inhibe l’activité des lymphocytes T inflammatoires et améliore l’activité des lymphocytes T régulateurs. Le traitement des souris sujettes au SLE avec l’anticorps a réduit la pathologie rénale et hépatique et augmenté la production du facteur anti-inflammatoire, IL-10.
« C’était vraiment surprenant et excitant de trouver différents effets du récepteur de la transferrine dans différents types de lymphocytes T », a déclaré Voss. « Si vous essayez de cibler une maladie auto-immune en affectant la fonction des lymphocytes T, vous voulez inhiber les lymphocytes T inflammatoires mais pas nuire aux lymphocytes T régulateurs. C’est exactement ce que le ciblage du récepteur de la transferrine a fait. »
Dans les cellules T de patients atteints de lupus, l’expression du récepteur de la transferrine était corrélée à la gravité de la maladie et le blocage du récepteur in vitro augmentait la production d’IL-10.
Les chercheurs s’intéressent au développement d’anticorps récepteurs de la transferrine qui se lient spécifiquement aux lymphocytes T, afin d’éviter tout effet potentiel hors cible (le récepteur de la transferrine intervient dans l’absorption du fer dans de nombreux types de cellules). Ils souhaitent également étudier les détails de leur découverte inattendue selon laquelle le blocage du récepteur de la transferrine améliore l’activité des cellules T régulatrices.
Skaar est professeur de pathologie Ernest W. Goodpasture et directeur du Vanderbilt Institute for Infection, Immunology, and Inflammation. Major, professeur agrégé de médecine, et Ormseth, professeur adjoint de médecine, sont membres du corps professoral de la Division de rhumatologie et d’immunologie. Rathmell est le directeur du Centre Vanderbilt d’immunobiologie.
Les autres auteurs de l’étude incluent Allison Sewell, Evan Krystofiak, PhD, Katherine Gibson-Corley, DVM, PhD, Arissa Young, MD, Jacob Basham, MD, Ayaka Sugiura, PhD, Emily Arner, PhD, William Beavers, PhD, Dillon Kunkle , PhD, Megan Dickson, Gabriel Needle et W. Kimryn Rathmell, MD, PhD.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (subventions DK105550, AI153167, DK101003, AI150701, CA253718) et le Lupus Research Alliance William Paul Distinguished Innovator Award à Jeffrey Rathmell.
