Un nouvel article de recherche a été publié dans Gènes et cancer le 14 décembre 2022, intitulé « La signalisation Slit2 stimule la croissance du sarcome d’Ewing ».
Le sarcome d’Ewing est un cancer des os et des tissus mous chez les enfants provoqué par la fusion EWS::ETS, le plus souvent EWS::FLI1. Étant donné que les chimiothérapies cytotoxiques actuelles n’améliorent pas la survie des personnes atteintes de cas de sarcome d’Ewing métastatique ou récurrent, il existe un besoin de thérapies ciblées nouvelles et plus efficaces. Alors que EWS::FLI1 est le principal moteur du sarcome d’Ewing, EWS::FLI1 a été difficile à cibler.
« Une approche alternative prometteuse consiste à identifier et cibler les vulnérabilités moléculaires créées par EWS :: FLI1. »
Dans cette étude récente, les chercheurs Kruthi Suvarna, Panneerselvam Jayabal, Xiuye Ma, et Yuzuru Shiio du Centre des sciences de la santé de l’Université du Texas rapportent que EWS::FLI1 induit l’expression de Slit2, le ligand des récepteurs Roundabout (Robo) impliqués dans le guidage axonal et de multiples autres processus de développement.
« En utilisant la protéomique du sécrétome, nous avons découvert que EWS :: FLI1 induit l’expression de Slit2. Nous démontrons que EWS :: FLI1 se lie au promoteur du gène de Slit2 et active son expression. »
EWS::FLI1 se lie au promoteur du gène Slit2 et stimule l’expression de Slit2. Slit2 inactive cdc42 et stabilise les complexes de remodelage de la chromatine BAF, améliorant la sortie transcriptionnelle EWS :: FLI1. Le silence de Slit2 a fortement inhibé la croissance dépendante et indépendante de l’ancrage des cellules du sarcome d’Ewing. Le silence des récepteurs Slit2, Robo1 et Robo2, a également inhibé la croissance du sarcome d’Ewing. Leurs résultats révèlent un nouveau rôle pour la signalisation Slit2 dans la stimulation de la croissance du sarcome d’Ewing et suggèrent que cette voie peut être ciblée thérapeutiquement.
« La dépendance du sarcome d’Ewing à la signalisation Slit2 offre une excellente opportunité de ciblage thérapeutique. Bien qu’un inhibiteur pharmacologique de la signalisation Slit – Robo ne soit pas encore disponible, il a été démontré qu’un anticorps monoclonal anti-Robo1 radiomarqué supprime la croissance tumorale des xénogreffes des cellules de carcinome hépatocellulaire. [28] et les cellules cancéreuses du poumon à petites cellules [29], suggérant qu’il est possible de cibler la voie Slit – Robo. Le ciblage thérapeutique de la signalisation Slit2 – Robo1/2 seule ou en combinaison avec celle de la signalisation NELL2 – Robo3 dans le sarcome d’Ewing justifie des investigations supplémentaires. »
