Les cellules tueuses naturelles (NK) jouent un rôle essentiel dans la réponse immunitaire innée contre le cancer et les infections virales, leur présence dans les tumeurs étant corrélée à de meilleurs résultats pour les patients atteints de divers cancers. Cependant, les cellules NK du microenvironnement tumoral deviennent souvent fonctionnellement épuisées, caractérisées par une diminution de leur nombre et des fonctions altérées en raison de déséquilibres dans les signaux de régulation immunitaire. Cet épuisement est influencé par les récepteurs de points de contrôle immunitaires, qui sont des récepteurs inhibiteurs de la surface cellulaire qui peuvent supprimer l'immunité antitumorale. Notamment, les molécules de point de contrôle intracellulaires dans les cellules NK, telles que FBP-1, EZH2, CIS, TIPE2 et HIF-1α, jouent un rôle important dans l'épuisement des cellules NK en affectant leur métabolisme, leur prolifération, leur survie et leur activité cytotoxique. Ces molécules constituent une cible universelle pour l’immunothérapie du cancer, car leur impact sur l’immunité antitumorale est cohérent dans différents contextes.
La relation complexe entre les cellules NK et le cancer est encore compliquée par l’expression de molécules HLA de classe I, qui interagissent avec les KIR inhibiteurs des cellules NK pour réguler leur activité. La nature polymorphe des KIR et de leurs ligands ajoute une couche de complexité aux interactions des cellules NK avec les cellules tumorales. De plus, d’autres récepteurs inhibiteurs comme CD94/NKG2A, PD-1, TIGIT et TIM-3, qui sont souvent exprimés dans les tissus tumoraux, servent de détecteurs de contexte, influençant l’immunité antitumorale en fonction de la présence et des niveaux de leurs ligands.
Les molécules de point de contrôle intracellulaires comme le BIM, qui interviennent dans l’apoptose des cellules NK, peuvent être ciblées pour améliorer les réponses antitumorales. Il a été démontré que l’absence de BIM dans les cellules NK augmente leur résistance à l’apoptose et s’accumule dans les stades ultérieurs de maturation, améliorant potentiellement leurs capacités antitumorales. De même, Cbl-b, une protéine ligase d'ubiquitine E3, régule négativement l'activité cytolytique des cellules NK, et son inhibition peut améliorer le contrôle des métastases tumorales par les cellules NK.
Le CIS, un régulateur négatif de la signalisation de l'IL-15, est régulé positivement par l'IL-15 dans les cellules NK, et son absence améliore la sensibilité des cellules NK à l'IL-15, la prolifération, la survie et la cytotoxicité contre les cellules tumorales. EZH2, un composant du complexe répressif polycomb 2, agit comme un régulateur négatif des fonctions effectrices des cellules NK, et son ciblage peut favoriser l'immunothérapie des cellules NK. FBP1, une enzyme de la gluconéogenèse, supprime la glycolyse dans les cellules NK et son inhibition peut restaurer l'activité des cellules NK, suggérant un rôle dans l'épuisement des cellules NK.
TIPE2, un régulateur négatif de la signalisation de l'IL-15, est régulé positivement dans diverses conditions et supprime l'activation de l'AKT et du Ral en aval. L'absence de TIPE2 dans les cellules NK entraîne une maturation fonctionnelle, une cytotoxicité et une production d'IFN-γ améliorées, indiquant son potentiel en tant que point de contrôle pour l'immunothérapie des cellules NK. HIF-1α, un facteur de transcription impliqué dans les réponses cellulaires à l'hypoxie, régule négativement la signalisation NF-κB pilotée par l'IL-18 et l'activité antitumorale des cellules NK infiltrant la tumeur. L'inhibition de HIF-1α dans les cellules NK pourrait améliorer le traitement des tumeurs solides.
Le potentiel thérapeutique du ciblage des molécules de points de contrôle intracellulaires dans les cellules NK est plus universel que le ciblage des récepteurs de points de contrôle à la surface cellulaire, car l'efficacité de ces derniers est souvent spécifique à la tumeur et dépend des interactions des ligands. Le ciblage des points de contrôle intracellulaires pourrait être combiné avec d’autres stratégies, telles que les capteurs de tumeurs, le blocage des points de contrôle immunitaires et les circuits génétiques synthétiques, pour améliorer l’immunothérapie des cellules NK. Les molécules de points de contrôle intracellulaires émergentes offrent de nouvelles cibles pour améliorer l’activité antitumorale des cellules NK, et comprendre leurs mécanismes d’action est crucial pour identifier les points de contrôle ciblables.
Les stratégies de ciblage des molécules de point de contrôle intracellulaire incluent CRISPR/Cas9, shRNA et les inhibiteurs de petites molécules, chacun avec ses défis et ses limites. Le développement de technologies d’édition génétique des cellules NK et l’amélioration des plateformes de transfection virale sont essentiels pour une surexpression stable des gènes dans les cellules NK. La découverte et le ciblage de ces points de contrôle intracellulaires sont prometteurs pour améliorer l’efficacité de l’immunothérapie par cellules NK dans le traitement du cancer.
