Comment ils impactent la réponse immunitaire au COVID-19

Dans une étude récente publiée dans le Communications Biology Journal, les chercheurs ont étudié les structures de 340 anticorps (Abs) et 83 nanocorps (Nbs) liés au récepteur de la glycoprotéine Spike (S) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). domaine de liaison (RBD).

Étude: Les anticorps SARS-CoV-2 reconnaissent 23 sites épitopiques distincts sur le domaine de liaison du récepteur. Crédit d’image : Huen Structure Bio/Shutterstock.com

Arrière-plan

Les sites épitopiques (ES) sont essentiels à l’immunogénicité des anticorps, en particulier dans les variantes du SRAS-CoV-2. Comprendre ces relations est nécessaire pour le développement de solutions de conception raisonnables.

Des tentatives récentes ont utilisé des techniques segmentaires et des ressources informatiques pour expliquer la réactivité des anticorps et créer de nouvelles activités de liaison pour obtenir des anticorps neutralisants plus largement.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont effectué une analyse structurelle pour approfondir notre compréhension des mécanismes fondamentaux de la pathogenèse et de la neutralisation du SRAS-CoV-2 dans le contexte du système immunitaire humain.

Les chercheurs se sont concentrés sur les anticorps et les nanocorps attachés au Spike RBD pour créer un cadre structurel complet pour nous aider à comprendre la reconnaissance du domaine de liaison aux récepteurs des anticorps et des nanocorps.

Une catégorisation structurelle a été fournie sur la base d’acides aminés en interaction spécifiés quantitativement sur le domaine de liaison au récepteur et d’analyses de regroupement. L’approche de regroupement a été utilisée pour évaluer les similitudes des sites épitopiques.

En outre, l’équipe a étudié les propriétés moléculaires qui identifient ces Abs et a obtenu des informations générales sur la base des interactions anticorps-antigène en utilisant un examen rigoureux des caractéristiques de surface du domaine de liaison au récepteur détecté par les anticorps et les nanocorps.

Les structures des anticorps (en tant que régions de liaison à l’antigène fragmentaire (Fabs) et domaines variables (Fvs)]et des nanocorps [as sybodies derived from synthetic libraries or the variable heavy-chain domain (VHH)] complexés avec la glycoprotéine S ou son domaine de liaison au récepteur ont été examinés tels qu’obtenus dans la banque de données sur les protéines (PDB) et la base de données d’anticorps contre le coronavirus (CovAbDab) pour identifier les caractéristiques communes entre les sites épitopiques du RBD.

Étant donné que les principes biophysiques fondamentaux de la liaison (basés sur l’hydrophobicité, la charge, les forces de Van der Waal et la liaison hydrogène) se reflétaient dans les contacts, l’équipe a choisi de simplifier l’évaluation en déterminant les contacts interatomiques à l’interface entre les anticorps (paratopique) et résidus antigéniques (épitopiques). Un seuil de distance de contact (5,0) a été utilisé pour les interactions Ab-Ag.

Les contacts d’anticorps (paratope) ont été tracés sous forme de résultats par rapport au nombre de résidus RBD (épitope) pour les chaînes légères (L) et lourdes (H) des anticorps séparément, ainsi que globalement pour les chaînes L et H ensemble.

Les Nbs qui ont frappé les résidus du domaine de liaison au récepteur ont également été étudiés. La surface enterrée (BSA) de chaque candidat anticorps a été calculée.

La proportion d’anticorps et de nanocorps reconnaissant chacun des 23 ES a été enregistrée comme indicateur de l’immunogénicité relative de chacun des 23 ES.

Suite à l’identification des emplacements des épitopes, une étude des contributions de la boucle CDR et des interactions épitope-paratope a été réalisée. Les ES et les motifs de liaison ont été analysés à l’aide d’une analyse groupée. On a découvert qu’il existe un lien entre l’ES et les mutations d’évasion du SRAS-CoV-2.

Résultats

La base de données CovAbDab comprenait 6 746 anticorps et 620 séquences de nanocorps, avec 6 321 Abs obtenus auprès d’humains, y compris des individus vaccinés, et 390 provenant de bibliothèques d’anticorps humanisés murins ou bactériophages.

Les séquences Nbs comprennent 620 provenant de camélidés et 276 provenant de bibliothèques d’affichage de bactériophages dérivées de camélidés. Les chercheurs ont généré des structures à rayons X ou par microscopie cryoélectronique (EM) de 340 anticorps et 83 nanocorps pour une étude structurelle.

Sur la surface du S RBD, 23 emplacements épitopiques différents ont été découverts et les taux d’utilisation des acides aminés dans les paratopes associés de la région déterminant la complémentarité (CDR) ont été calculés.

Les 23 ES du RBD, partiellement distingués par des propriétés structurelles secondaires, ont pu être détectés à différentes fréquences. Dix pour cent des Abs pourraient reconnaître des traits communs tels que ES16 vu par Abs ou ES11 vu par Nbs. Chaque bac ES avait presque le même nombre de contacts Ab et Nb.

L’analyse de regroupement a identifié des motifs de liaison des paratopes, qui peuvent être utilisés pour créer des vaccins et des produits thérapeutiques contre le SRAS-CoV-2. Les chaînes H ont donné 5 623 connexions à 340 Abs, tandis que 83 Nbs avaient 1 836 interactions. La distribution des résultats différait selon les emplacements, les Nbs reconnaissant plus souvent la zone située entre les résidus RBD 368 et 386.

Plusieurs séquences continues d’acides aminés RBD qui établissent un contact avec les anticorps étaient visibles, bien que le nombre de résultats ait montré de grandes variations pour différentes parties de la surface du RBD. Chaque ES peut être attribué à l’une des quatre classes principales ou au RBM détecté par le récepteur de l’ACE2.

Les trois acides aminés les plus favorisés pour lier tout ES du RBD étaient la tyrosine (Y), la sérine (S) et l’arginine (R). Le tryptophane était plus couramment utilisé dans les Nbs que dans les anticorps.

Un critère de similarité de 0,85 a permis la découverte de 33 clusters Abs, A1 à A33, et de 10 clusters Nbs, N1 à N10. Les mutations du variant SARS-CoV-2 et l’ES auquel elles correspondent ont été étudiées.

XBB.1.5 avait des remplacements P et S pour V445 et G446, respectivement, à partir de ES11, et des substitutions S et Q pour F490 et R493, respectivement, à partir de ES19.

Étonnamment, des mutations d’évasion d’Omicron se trouvent dans de nombreux ES différents du domaine de liaison au récepteur, ce qui constitue un obstacle de taille au développement de nouveaux vaccins et d’anticorps thérapeutiques.

Conséquences

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré les caractéristiques communes de 23 ES couramment touchés et la structure structurelle des surfaces des domaines de liaison aux récepteurs qui interagissent avec Ab et Nb. Abs et Nbs ont identifié des emplacements communs, et certains sites ont été préférés par Abs ou Nbs.

L’identification des anticorps thérapeutiques SARS-CoV-2 autorisés pour neutraliser les variantes en développement et les sous-variantes d’Omicron peut être facilitée par l’étude des épitopes RBD et de leurs paratopes Ab correspondants.

Les anticorps thérapeutiques, tels qu’EvushieldTM, échouent en raison de l’analyse des ES identifiés par des anticorps et des nanocorps et de l’identification d’ES particuliers impactés par des mutations de COV.