Dans une étude récente publiée dans la revue Communication et signalisation cellulairesune équipe de chercheurs en Égypte et aux États-Unis a exploré les mécanismes directs et indirects des réponses immunitaires antivirales adaptatives liées aux lymphocytes T qui pourraient contribuer à la lymphopénie associée aux infections par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2).
Représentation schématique des mécanismes possibles de la lymphopénie dans l'infection virale SARS-CoV-2. Étude : Lymphopénie associée au SARS-CoV-2 : mécanismes possibles et rôle du CD147
Sommaire
Arrière-plan
Bien que la propagation et la gravité de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) aient été contenues grâce aux efforts de vaccination déployés à l’échelle mondiale, le SARS-CoV-2 continue d’évoluer en raison de l’accumulation de mutations dans son acide ribonucléique (ARN). Si certaines de ces mutations ont entraîné une baisse de la virulence et de la transmissibilité, d’autres ont également aidé le virus à échapper à l’immunité induite par le vaccin.
Les principales caractéristiques immunopathologiques observées lorsque le SARS-CoV-2 déclenche l'immunité de l'hôte sont de faibles réponses immunitaires adaptatives et des réponses inflammatoires incontrôlées, notamment des tempêtes de cytokines et une production anormale d'interféron. La diminution des lymphocytes observée chez les patients atteints de COVID-19 sévère est particulièrement préoccupante.
L'invasion d'une cellule par le SARS-CoV-2 se produit lorsque la protéine Spike se lie au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE-2) à la surface cellulaire. Étant donné que les cellules T auxiliaires (CD4+) et les cellules T cytotoxiques (CD8+) n'expriment pas beaucoup de récepteurs ACE-2 à leur surface, la cause de la lymphopénie associée au SRAS-CoV-2 reste incertaine.
Mécanismes de la lymphopénie associée au SARS-CoV-2
La revue examine les mécanismes directs et indirects possibles par lesquels les infections par le SRAS-CoV-2 pourraient diminuer le taux de CD8+ et CD4+ Lymphocytes T. La détection de l'ARN viral ou des antigènes contre le SARS-CoV-2 dans les lymphocytes T provenant d'autopsies suggère que le virus pourrait directement entraîner une lymphopénie sans se manifester par une infection virale dans les lymphocytes.
La production accrue d'interféron-γ (IFN-γ), de perforine, de granzyme et d'interleukines (IL) 17 et 2 dans les cellules T en raison de l'absorption de particules virales par les cellules T pourrait entraîner l'épuisement et la mort cellulaire. Ce mécanisme suggère également que le SARS-CoV-2 pourrait avoir une méthode d'infection des cellules indépendante du récepteur ACE-2.
Des analyses informatiques ont permis d'identifier divers récepteurs de chimiokines, molécules d'adhésion et autres molécules sur les surfaces des leucocytes qui peuvent se lier au domaine de liaison au récepteur de la protéine de pointe du SARS-CoV-2.
Les infections au SARS-CoV-2 pourraient également réduire le nombre de lymphocytes par des mécanismes indirects. Le recrutement et la stimulation accrus des lymphocytes T réactifs, des neutrophiles et des macrophages par le système immunitaire pour éliminer le virus entraînent également une production excessive de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-6, appelée tempête de cytokines. Cette tempête de cytokines peut provoquer l'interruption de la lymphopoïèse, ce qui peut éventuellement entraîner une lymphopénie.
Les patients atteints d’une forme grave de la COVID-19 ont montré des niveaux élevés de lactate dans leur plasma, ce qui provoque une acidose métabolique et inhibe la prolifération des lymphocytes, et conduit souvent à une défaillance multiviscérale. L’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène dérivées des mitochondries pendant l’infection provoque également la stabilisation du facteur inductible par l’hypoxie 1 (HIF-1), qui favorise la stimulation des monocytes pro-inflammatoires et inhibe la réponse des lymphocytes T.
En outre, des études sur le virus de la bronchite infectieuse aviaire, le virus de l’immunodéficience humaine et le virus de l’hépatite murine ont montré que les infections virales peuvent directement provoquer l’apoptose des lymphocytes T. Cependant, il reste à déterminer si le même phénomène est vrai pour le SARS-CoV-2. Notamment, les cellules mononucléaires du sang périphérique humain infectées par le SARS-CoV-2 ont montré une régulation positive des gènes liés à l’apoptose.
Un autre mécanisme possible par lequel le SARS-CoV-2 peut indirectement provoquer une lymphopénie est la dysrégulation de l'hématopoïèse en affectant directement les cellules souches hématopoïétiques ou les cellules progénitrices. Le virus peut également affecter les organes lymphoïdes secondaires, tels que la rate et les ganglions lymphatiques, en infectant les cellules dendritiques et les macrophages de ces organes et en augmentant la production de cytokines pro-inflammatoires.
La présence de radeaux lipidiques riches en cholestérol sur les membranes cellulaires des cellules T activées pourrait également fournir une plate-forme pour l'entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules, entraînant l'infection des cellules T par le virus malgré l'absence de récepteurs ACE-2.
Entrée virale via CD147
L'étude explore également l'entrée potentielle du virus dans les cellules T par l'intermédiaire de la glycoprotéine transmembranaire de type 1 CD147. Cette molécule pléiotrope appartenant à la superfamille des immunoglobulines pourrait fournir au virus une voie alternative pour pénétrer dans les cellules T puisqu'elle est impliquée dans divers processus cellulaires, tels que les interactions avec les métalloprotéinases matricielles, les cyclophilines et les transporteurs de monocarboxylate et leur régulation.
La capacité des métalloprotéases matricielles à stimuler la fusion cellulaire pourrait également accroître la dissémination du virus. De plus, l'interaction entre CD147 et la cyclophiline A intervient dans les voies intracellulaires qui entraînent l'inflammation.
Conclusions
En résumé, l’étude a examiné de nombreux mécanismes directs et indirects possibles par lesquels les infections par le SRAS-CoV-2 pourraient réduire le nombre de cellules T auxiliaires et de cellules T cytotoxiques, entraînant une lymphopénie.
Les résultats montrent que même si les lymphocytes T expriment à peine le récepteur ACE-2 par lequel le SARS-CoV-2 infecte généralement la cellule hôte, il existe différents mécanismes par lesquels le virus peut infecter les lymphocytes T, notamment une infection directe par d'autres voies et récepteurs potentiels, tels que CD147 et les radeaux lipidiques. En outre, la tempête de cytokines qui en résulte, déjà observée dans de nombreux cas de COVID-19 sévère, provoquerait également un épuisement des lymphocytes T et une lymphopoïèse réduite.
