Dans cette interview,Ma Cliniqueparle à la Dre Alessandra Stangherlin, associée de recherche, de ses dernières recherches qui ont fourni de nouvelles informations sur le rythme circadien du cœur.
Sommaire
Pouvez-vous vous présenter, nous parler de votre formation en biologie moléculaire et de ce qui a inspiré vos dernières recherches sur les rythmes circadiens ?
Je m’appelle Alessandra Stangherlin et je m’intéresse depuis longtemps aux rythmes circadiens cellulaires. J’ai consacré les cinq dernières années de ma carrière à étudier comment l’homéostasie osmotique est maintenue pendant le cycle circadien.
Les premières observations ont montré que l’abondance de la protéine cytosolique soluble a un rythme circadien, avec un changement de 20 %. Si elle n’est pas contrebalancée, une telle modification de la quantité intracellulaire de macromolécules pourrait affecter le potentiel osmotique du cytosol, déclenchant le mouvement compensatoire de l’eau, avec des conséquences négatives sur la viabilité cellulaire.
J’ai découvert que les cellules de mammifères importent et exportent Na, K et Cl avec un rythme de 24 heures pour compenser les changements de protéine cytosolique. Ce mécanisme de contrôle homéostatique permet aux cellules de garder un volume cellulaire constant et de préserver la viabilité cellulaire. Dans les cardiomyocytes, la variation de la teneur en ions confère un rythme quotidien intrinsèque à la cadence de décharge.
Que signifie le terme « rythme circadien » ?
L’adjectif « circadien » dérive des mots latins « circa » (environ) et « dies » (jour). Un rythme circadien est un phénomène comportemental, physiologique ou cellulaire qui se répète toutes les 24 heures. Les rythmes circadiens permettent de synchroniser la physiologie d’un organisme avec le monde extérieur et d’anticiper les changements environnementaux quotidiens de la lumière, de la température et de la disponibilité de la nourriture.
De nombreux aspects de la physiologie humaine ont une nature circadienne, tels que le cycle veille/sommeil, la libération de plusieurs hormones et le métabolisme cellulaire. Très important, bien qu’ils puissent être synchronisés via des entrées externes, les rythmes circadiens sont auto-entretenus et se produisent même en l’absence d’indices temporels externes.
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Auparavant, comment croyions-nous que le rythme circadien cardiaque fonctionnait ?
Les rythmes circadiens de la fréquence cardiaque sont connus depuis des décennies. Chez les individus en bonne santé, la fréquence cardiaque augmente le matin et diminue pendant la nuit. Jusqu’à récemment, la régulation circadienne de la fréquence cardiaque était principalement attribuée à des mécanismes autonomes non cellulaires régis par l’horloge centrale située dans le cerveau via une modulation sympathique et parasympathique.
Cependant, la contribution des horloges cellulaires n’a jamais été étudiée. Nous montrons maintenant qu’une horloge cellulaire autonome dans les cardiomyocytes régule la fréquence cardiaque indépendamment du système nerveux central et des signaux systémiques. En effet, le taux de décharge du potentiel d’action change entre le jour et la nuit dans des cardiomyocytes isolés en culture. Plus important encore, nous avons constaté que la variation quotidienne des RH persiste in vivo sous blocus autonome.
Nous pensions également que les concentrations d’ions cellulaires impliquées dans le rythme circadien étaient assez constantes. Pourquoi vos recherches ont-elles contredit cette théorie et comment ces niveaux varient-ils réellement ?
Nous avons tous appris dans les manuels que la concentration intracellulaire de Na est d’environ 10 mM, la concentration de K est d’environ 140 mM, et nous avons généralement supposé qu’elles restent assez constantes. Nous avons été surpris par nos résultats, qui ont montré que la concentration intracellulaire de nombreux ions change au cours de la journée d’environ 20 à 30 %.
Notre modèle suggère que l’importation et l’exportation nettes de Na, K et Cl changent au cours du cycle circadien, entraînant des changements dans la concentration intracellulaire de ces ions. Nous avons identifié la famille de cotransporteurs SLC12A comme des acteurs importants dans ce processus, mais nous n’excluons pas que d’autres transporteurs tels que VRAC puissent également jouer un rôle.
Pouvez-vous décrire comment vous avez mené vos dernières recherches sur les rythmes circadiens ?
Nous avons utilisé diverses techniques de pointe, de la microscopie à cellules vivantes et du suivi des points quantiques pour évaluer l’encombrement cytosolique à la technologie des matrices de microélectrodes pour mesurer le taux de déclenchement du potentiel d’action. La clé pour découvrir les rythmes ioniques était l’utilisation d’une technique analytique appelée spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS). Cette technique peut être utilisée pour déterminer la composition élémentaire d’un échantillon avec un degré élevé de sensibilité et de spécificité et surmonte les inconvénients des dosages colorimétriques et des méthodes électrophysiologiques actuels.
Comment cela a-t-il changé notre perception du rythme circadien cardiaque ?
Ces travaux ont en outre confirmé l’importance des rythmes circadiens cellulaires dans la régulation des fonctions cellulaires de base et de la physiologie cardiaque. Le rythme de 24 heures dans l’abondance de Na, K et Cl que nous avons décrit a une implication physiologique importante, car il affecte le gradient électrochimique de ces ions à travers la membrane plasmique. Dans les cardiomyocytes, cela module la phase de dépolarisation du potentiel d’action, entraînant une augmentation du taux de décharge lorsque les ions intracellulaires sont élevés (fin de nuit) et une diminution du taux de décharge du potentiel d’action lorsque les ions sont faibles (fin de journée).
Les événements cardiovasculaires négatifs tels que les accidents vasculaires cérébraux, l’infarctus du myocarde et la mort subite d’origine cardiaque surviennent avec une incidence plus élevée le matin, mais les causes sous-jacentes sont inconnues. Nos données suggèrent que toute altération du mécanisme tampon que nous avons décrit pourrait rendre le cœur plus vulnérable au stress le matin lorsqu’un changement de demande est requis.
Comment voyez-vous votre recherche influencer les futures options de traitement pour les maladies cardiovasculaires ?
Les traitements futurs pourraient impliquer des traitements pharmacologiques ou comportementaux pour maintenir nos rythmes circadiens. Par exemple, maintenir une routine quotidienne saine, qui consiste à garder le même rythme de sommeil, à éviter la lumière vive avant le coucher et à éviter de manger pendant la nuit, pourrait aider à garder nos horloges biologiques synchronisées.
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Votre recherche a également aidé à expliquer pourquoi les travailleurs postés sont plus vulnérables aux problèmes cardiaques. Quelles mesures préventives peuvent prendre ceux qui font du travail posté ?
Nos travaux et d’autres suggèrent que les travailleurs postés deviennent plus vulnérables aux problèmes cardiaques en raison d’un décalage entre l’horloge cérébrale et les horloges cardiaques. L’horloge cérébrale est très sensible à la lumière ambiante et il faut donc faire très attention à l’exposition à la lumière.
Il existe différentes stratégies que les travailleurs de nuit pourraient mettre en place pour synchroniser leur horloge biologique avec le nouvel horaire. La plupart d’entre eux reposent sur l’adoption d’une routine régulière de sommeil et d’éclairage en fonction de leur chronotype (c’est-à-dire que les noctambules préféreront peut-être se coucher juste après leur quart de travail). Lorsque vous dormez pendant la journée, il est important de dormir au moins sept heures. Faites attention à la qualité du sommeil (utilisez un lit confortable, dormez dans une pièce sombre et calme), et évitez de consommer de l’alcool et de la caféine dans les quelques heures qui précèdent le coucher, ce qui peut réduire la qualité du sommeil.
Quelles sont les implications de cette recherche sur la relation entre la santé cardiaque et le sommeil?
Des études suggèrent qu’il existe une interaction entre les processus circadiens et dépendants du sommeil et de l’éveil sur la fréquence cardiaque. En effet, la libération programmée d’hormones telles que le cortisol et la mélatonine, régulée par l’horloge centrale du cerveau et l’exposition à la lumière, module notre cycle veille/sommeil. Le maintien d’un horaire de sommeil régulier et d’un schéma d’exposition à la lumière correct est considéré comme essentiel pour maintenir nos horloges synchronisées et est très probablement bénéfique pour la santé cardiaque.
La collaboration a été une grande partie de vos recherches. Quelle était l’importance de ce niveau de collaboration et pensez-vous que si plus de chercheurs collaboraient ensemble, plus de découvertes scientifiques pourraient être faites ?
Notre travail a été soutenu par une collaboration de longue date avec de nombreux collaborateurs académiques et AstraZeneca et était hautement multidisciplinaire. Nous avons utilisé un large éventail de techniques, ce qui n’a été possible que grâce à l’expertise unique de nos collègues. Disposer d’un bon réseau de collègues et de collaborateurs est fondamental pour se développer en toute confiance et soutenir l’éventail des expériences que l’on peut réaliser.
Quelles sont les prochaines étapes pour vous et vos recherches sur les rythmes circadiens ?
Ensuite, j’aimerais étudier les rythmes ioniques à la résolution subcellulaire et étudier si ces rythmes sont altérés au cours du vieillissement.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?
À propos du Dr Alessandra Stangherli
J’ai obtenu une maîtrise en biotechnologie pharmaceutique et un doctorat. en biologie cellulaire de l’Université de Padoue, Italie. 
Au cours de mon doctorat, je me suis concentré sur la régulation de la signalisation AMPc et cGMP et leur rôle dans la contraction des cardiomyocytes. En 2016, j’ai rejoint le laboratoire du Dr John O’Neill au Laboratoire de biologie moléculaire (LMB) de Cambridge, au Royaume-Uni, en tant qu’associé de recherche pour étudier comment les horloges circadiennes cellulaires régulent la physiologie cellulaire. Je suis actuellement chercheur principal au CECAD, Cologne, où j’étudierai les mécanismes de régulation de l’homéostasie ionique au cours du vieillissement.
