Dans un article récent publié dans la revue PNAS, les chercheurs étudient si le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et ses variantes préoccupantes (COV), en particulier Omicron, ont évolué pour échapper à l’immunité médiée par les lymphocytes T CD8 + de la même manière que ces COV ont acquis des mutations au sein du protéine de pointe (S) pour résister aux anticorps neutralisants (nAbs). À cette fin, ils ont recherché des preuves de la in vitro et in vivo inhibition de la régulation à la hausse du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) dans les cellules infectées par le SRAS-CoV-2.
Étude: Inhibition accrue de l’expression du CMH-I par les sous-variants SARS-CoV-2 Omicron. Crédit d’image : Starshaker / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
MHC-I présente des antigènes viraux pour l’activation des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (CTL). Lors de l’activation, ces cellules tuent et éliminent les cellules infectées par le virus dans tout le corps humain.
Plusieurs virus ont développé la capacité d’inhiber le traitement du CMH-I. Le SRAS-CoV-2, par exemple, utilise sa protéine du cadre de lecture ouvert 8 (ORF8) pour dégrader de manière autophagique les molécules du CMH-I et échapper à la surveillance des CTL.
Plusieurs études menées au cours des trois premiers mois de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ont rapporté que le SRAS-CoV-2 a rapidement fait évoluer son gène ORF8. À ce jour, on ne sait toujours pas si cette évolution a amélioré la capacité du SRAS-CoV-2 à arrêter le CMH-I et à échapper par la suite à l’immunité des lymphocytes T CD8+ à mémoire spécifique à l’antigène conférée par une infection antérieure ou une vaccination contre le COVID-19.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs analysent le potentiel des COV alpha, bêta, gamma et delta du SRAS-CoV-2, ainsi que trois variantes d’intérêt (VOI), dont Epsilon B.1.427/B.1.429 et Iota/B .1.526, pour réguler négativement la voie MHC-I.
Jusqu’à 965 séquences de pré-Omicron et d’autres lignées du SRAS-CoV-2 ont été téléchargées à partir de diverses sources, telles que la base de données de l’Initiative mondiale sur le partage de toutes les données sur la grippe (GISAID). L’alignement de la séquence d’acides aminés ORF8 a été effectué pour identifier toutes les mutations non synonymes dans les variants du SRAS-CoV-2 qui ont entraîné une régulation différentielle du CMH-I.
Sept mutants exprimant l’enveloppe (E), la membrane (M) et l’ORF8 du SRAS-CoV-2 ont été générés à l’aide de la méthode standard de mutagenèse basée sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR). Ces mutants ont été utilisés pour déterminer si des mutations spécifiques à la variante ont modifié la capacité de régulation négative du CMH-I de la protéine SARS-CoV-2 ORF8.
Les cellules Calu-3 et HEK293T ont été utilisées pour évaluer l’impact de l’infection par le SRAS-CoV-2 sur l’expression du CMH-I deux jours après l’infection. Pour le in vivo études, des souris mâles C57BL6 ont été infectées par voie intranasale avec 1 × 105 unités formant plaque (PFU) du SRAS-CoV-2 ou du virus de la grippe A/Puerto Rico/8/34.
Résultats de l’étude
La souche ancestrale de SARS-CoV-2 a vigoureusement supprimé l’expression de surface du MHC-I, alors que les COV pré-Omicron n’ont évolué que dans une certaine mesure pour moduler la voie du MHC-I. Alors que toutes les variantes du SARS-CoV-2 possèdent le potentiel de supprimer l’expression du MHC-I, les sous-variants d’Omicron ont été associés à la capacité la plus élevée de supprimer l’expression de surface du MHC-I en raison de la mutation T9I dans leur protéine E.
Huit mutations non synonymes et deux délétions de 16 variants du SRAS-CoV-2 ont été impliquées dans la régulation du CMH-I de l’ORF8. En outre, un codon d’arrêt prématuré à la position Q27 du sous-variant Omicron B.1.1.7 s’est avéré tronquer la longueur de l’ORF8 et altérer probablement sa fonctionnalité. Aucune de ces mutations ou délétions n’a été conservée parmi les lignées virales, suggérant ainsi que ces mutations spécifiques à la variante ont été acquises indépendamment au cours de l’évolution du SRAS-CoV-2.
Dans les cellules infectées par le SRAS-CoV-2, la régulation à la hausse du MHC-I a été complètement arrêtée, indiquant ainsi que les protéines virales du SRAS-CoV-2 ont inhibé de manière robuste la régulation à la hausse du MHC-I dans la cellule. À l’opposé, l’infection par le virus de la grippe a nettement régulé à la hausse l’expression du CMH-I in vitro.
conclusion
Le SRAS-CoV-2 utilise plusieurs stratégies pour supprimer l’expression du CMH-I. En outre, la régulation négative du MHC-I par le SRAS-CoV-2 s’est avérée altérer la reconnaissance des CTL des cellules infectées pour la destruction et l’amorçage des lymphocytes T CD8+.
Fait intéressant, la souche ancestrale du SRAS-CoV-2 était entièrement équipée pour échapper à l’immunité médiée par les lymphocytes T CD8+. Ainsi, cette souche n’était sous aucune pression évolutive pour optimiser la régulation à la baisse de l’expression du CMH-I, alors qu’elle était sous une plus grande pression pour évoluer et échapper à l’immunité induite par le nAb ou l’interféron de type I.
L’évasion du CMH-I par le SRAS-CoV-2 reste une stratégie virale importante pour combattre l’immunité de l’hôte et fournit des informations importantes sur la pathogenèse et l’évolution du SRAS-CoV-2. Ces résultats pourraient aider à prévoir les défis liés à la découverte de thérapies à base de lymphocytes T CD8 pour le COVID-19.
En plus d’éviter les attrapes et de posséder une transmissibilité accrue, ce qui est probablement dû à leurs protéines S fortement mutées, toutes les sous-variantes d’Omicron ont optimisé l’évasion de la reconnaissance des lymphocytes T. Bien que partiellement, cette caractéristique permet à ces souches mutantes de provoquer des surinfections et des réinfections, même dans une population largement vaccinée. Néanmoins, les conséquences de l’inhibition accrue du MHC-I par les variants d’Omicron restent floues.
