Le régime cétogène s’avère prometteur dans la réduction de la gravité des maladies auto-immunes grâce au microbiome et aux voies métaboliques.
Étude: Un métabolite hôte dépendant de l’alimentation façonne le microbiote intestinal pour le protéger de l’auto-immunité. Crédit d’image : Yulia Furman/Shtterstock.com
Une étude récente publiée dans Rapports de cellules ont étudié le rôle du régime alimentaire dans les interactions hôte-microbiome.
L’alimentation a un impact considérable sur les maladies auto-immunes, notamment la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques (SEP) et les maladies inflammatoires de l’intestin. Un régime cétogène (KD) faible en glucides et riche en graisses atténue les symptômes liés à la SEP.
Une KD se caractérise par un changement métabolique vers l'oxydation des lipides, conduisant à des taux circulatoires plus élevés d'acétoacétate et de β-hydroxybutyrate (βHB). Les KD peuvent façonner le système immunitaire en modulant le microbiote intestinal et le microbiome. Les modifications du microbiote intestinal liées au KD réduisent l’activation immunitaire intestinale. Cependant, leur pertinence dans la maladie est inconnue.
L'étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué le rôle du régime alimentaire dans les interactions hôte-microbiome liées à la maladie. Premièrement, des souris élevées de manière conventionnelle (CONV-R) ont été nourries avec un régime riche en graisses (HFD) ou un KD. Dix jours plus tard, une encéphalite auto-immune expérimentale (EAE) a été induite chez des souris via une immunisation contre la glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline.
La maladie a été évaluée sur la base de quatre paramètres : les changements temporels du score de maladie, la maladie maximale développée, le taux d'incidence global de la maladie et la répartition des souris sur les scores de maladie maximum. Les souris nourries avec du KD présentaient une gravité de la maladie significativement inférieure.
Le groupe KD présentait des niveaux significativement inférieurs de cluster de différenciation 4 (CD4+) cellules T (Th) auxiliaires coproduisant de l'interleukine (IL)-17a et de l'interféron (IFN)-γ dans la rate et le cerveau.
Ensuite, ils ont répété ces interventions sur des souris sans germes (GF). Bien que les taux sériques de βHB soient élevés chez les souris KD par rapport aux souris HFD, il n'y avait pas de différences significatives dans les paramètres de la maladie. De plus, contrairement aux souris CONV-R, les souris GF nourries avec HFD présentaient des phénotypes de maladie considérablement réduits.
Ensuite, les souris ont été nourries avec du HFD, du KD ou du HFD additionné d'un ester cétonique (KE) contenant du βHB avant l'induction de l'EAE.
Les souris nourries avec HFD présentaient un score de maladie plus élevé que les souris nourries avec KD ; cependant, les groupes KD et HFD-KE ne pouvaient pas être distingués par le taux ou le score d'incidence de la maladie. Ensuite, l’équipe a généré des souris transgéniques (Hmgcs2ΔIEC), avec ablation sélective de la production intestinale de βHB par délétion génétique de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA synthase 2 (HMGCS2) dans les cellules épithéliales intestinales (IEC).
CONV-R Hmgcs2ΔIEC souris et contrôles de type sauvage (Hmgcs2POIDS) ont été traités au tamoxifène pendant cinq jours et nourris avec un KD pendant trois jours avant l'induction de l'EAE. Hmgcs2ΔIEC les souris présentaient des scores de maladie significativement plus élevés que Hmgcs2POIDS souris.
Cependant, les niveaux circulants de βHB n’étaient pas différents entre Hmgcs2ΔIEC et Hmgcs2POIDS souris. Ensuite, CONV-R Hmgcs2ΔIEC et Hmgcs2POIDS les souris ont été nourries avec un KD ou un KD additionné de KE pendant trois jours, suivi d'une induction de l'EAE.
La supplémentation en KE a augmenté de manière significative les taux de βHB en circulation chez les souris des deux génotypes. Alors que Hmgcs2POIDS les souris n'étaient pas affectées par la supplémentation en KE, cela réduisait les scores de maladie et les taux d'incidence chez Hmgcs2ΔIEC souris. Ensuite, les chercheurs ont effectué une transplantation de microbiote fécal (FMT) à partir de souris nourries avec CONV-R HFD ou HFD-KE. Le microbiote de base des souris receveuses était épuisé avant l’alimentation par HFD ou HFD-KE à l’aide d’un cocktail d’antibiotiques courant.
La FMT des donneurs HFD-KE a réduit les phénotypes EAE par rapport aux donneurs HFD, quel que soit le régime alimentaire des receveurs. HFD-KE FMT a réduit les scores de maladie dans les deux groupes de receveurs. Des expériences FMT similaires ont été réalisées chez des nourrissons KD Hmgcs2ΔIEC et Hmgcs2POIDS souris; Le microbiote de base chez les receveurs était également épuisé avant l’induction de l’EAE.
Les résultats ont indiqué que la FMT de Hmgcs2ΔIEC les souris ont entraîné des scores de maladie significativement plus élevés chez les receveurs, quel que soit leur génotype. En revanche, FMT de Hmgcs2POIDS les donneurs ont entraîné une réduction plus importante des scores de maladie dans Hmgcs2POIDS souris que chez Hmgcs2ΔIEC souris. Ensuite, les chercheurs ont recherché des bactéries médiatrices de l’effet protecteur du KD.
À cette fin, stable in vitro des communautés (SIC) établies à partir du microbiote intestinal ont été générées. Des échantillons de selles provenant de souris nourries avec un KD, un HFD ou un HFD-KE ont été passés trois fois dans un milieu bactérien riche. Par la suite, le séquençage de l’ARNr 16S a été réalisé pour évaluer les communautés microbiennes.
Cela a révélé que les différences entre les donateurs persistaient malgré trois passages. Après le passage, 16 variantes uniques de séquence d'amplicons (ASV) ont été détectées dans les SIC.
Seulement trois ASV, Parasutterelle (ASV9)entérocoque (ASV4), et Bactéroides (ASV2), étaient communs et abondants dans les SIC. Ensuite, un test asymétrique Th17 a été réalisé pour examiner le potentiel immunomodulateur des SIC. Tous les SIC dérivés de HFD ont induit l'IL-17a, alors qu'aucun des SIC dérivés de KD ne l'a fait. Trois ASV – Parasutterelle (ASV9) et Lactobacilles (ASV3 et ASV24) étaient associés aux niveaux d'IL-17a.
Ensuite, un représentant Lactobacilles la souche a été isolée des SIC et désignée Lactobacilles murin KD6. Les chercheurs ont vérifié si cette souche possédait des gènes impliqués dans la production d'indole-3-lactate (ILA), qui inhibe la production d'IL-17a par les cellules Th17.
Ils ont identifié quatre homologues des aminotransférases et quatre gènes putatifs de lactate déshydrogénase (LDH) dans L. murinus KD6, qui participent à la production d'ILA.
L'équipe a confirmé l'inhibition de la production d'IL-17a dans les cellules Th17 par l'ILA dans le test asymétrique. Enfin, ils ont étudié les effets de l'ILA et L. murinus KD6 sur EAE. Les souris CONV-R ont été nourries avec du HFD, suivi d'ILA ou L. murinus Administration de KD6 et induction de l'EAE.
Scores de maladie en ILA ou L. murinus Les souris traitées par KD6 étaient significativement inférieures à celles des témoins non traités. Les deux groupes de traitement présentaient également une probabilité de survie plus élevée que les groupes témoins.
Conclusions
Les résultats révèlent une voie dépendante du microbiome par laquelle l’alimentation protège des maladies neurologiques. Notamment, le KE contenant du βHB était suffisant pour reproduire les effets protecteurs du KD. La production locale de βHB dans l’intestin était nécessaire à l’effet protecteur du KD.
En outre, L. murinus KD6 et ILA étaient suffisants pour protéger contre l’EAE. Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que le régime alimentaire modifie le potentiel immunomodulateur du microbiote intestinal en modifiant le métabolisme de l’hôte.
