L’outil CRISPR est capable de réparer le défaut génétique responsable de la maladie granulomateuse chronique de la maladie immunitaire. Des chercheurs de l'Université de Zurich ont toutefois montré qu'il existe un risque d'introduction involontaire d'autres défauts.
Les ciseaux moléculaires CRISPR ont le potentiel de révolutionner le traitement des maladies génétiques. En effet, ils peuvent être utilisés pour corriger des sections défectueuses spécifiques du génome. Malheureusement, il y a un piège : dans certaines conditions, la réparation peut conduire à de nouveaux défauts génétiques – comme dans le cas de la maladie granulomateuse chronique. C'est ce qu'ont rapporté une équipe de chercheurs fondamentaux et de médecins du programme de recherche clinique ImmuGene de l'Université de Zurich (UZH).
La maladie granulomateuse chronique est une maladie héréditaire rare qui touche environ une personne sur 120 000. La maladie altère le système immunitaire, rendant les patients vulnérables à des infections graves, voire potentiellement mortelles. Elle est causée par l'absence de deux lettres, appelées bases, dans la séquence d'ADN du FCN1 gène. Cette erreur se traduit par l’incapacité de produire un complexe enzymatique qui joue un rôle important dans la défense immunitaire contre les bactéries et les moisissures.
L’outil CRISPR fonctionne…
L’équipe de recherche a désormais réussi à utiliser le système CRISPR pour insérer les lettres manquantes au bon endroit. Ils ont réalisé les expériences sur des cultures cellulaires de cellules immunitaires présentant le même défaut génétique que les personnes atteintes d’une maladie granulomateuse chronique.
Il s'agit d'un résultat prometteur pour l'utilisation de la technologie CRISPR afin de corriger la mutation à l'origine de cette maladie. »
Janine Reichenbach, chef d'équipe, professeur de thérapie génique somatique à l'hôpital universitaire pour enfants de Zurich et à l'Institut de médecine régénérative de l'UZH
… mais malheureusement, ce n'est pas parfait
Il est toutefois intéressant de noter que certaines des cellules réparées présentaient désormais de nouveaux défauts. Des sections entières du chromosome où la réparation avait eu lieu manquaient. La raison en est la constellation génétique particulière du FCN1 gène : il est présent trois fois sur le même chromosome, une fois sous forme de gène actif et deux fois sous forme de pseudogènes. Ceux-ci ont la même séquence que les défectueux FCN1 et ne sont normalement pas utilisés pour former le complexe enzymatique.
Les ciseaux moléculaires de CRISPR ne peuvent pas distinguer les différentes versions du gène et coupent donc occasionnellement le brin d'ADN à plusieurs endroits du chromosome – au niveau de la zone active. FCN1 gène ainsi qu'au niveau des pseudogènes. Lorsque les sections sont ensuite réunies, des segments de gènes entiers peuvent être mal alignés ou manquants. Les conséquences médicales sont imprévisibles et, dans le pire des cas, contribuent au développement d'une leucémie. « Cela appelle à la prudence lors de l'utilisation de la technologie CRISPR en milieu clinique », explique Reichenbach.
Méthode plus sûre recherchée
Pour minimiser le risque, l'équipe a testé un certain nombre d'approches alternatives, notamment des versions modifiées des composants CRISPR. Ils ont également envisagé d'utiliser des éléments de protection qui réduisent la probabilité que les ciseaux génétiques coupent le chromosome sur plusieurs sites simultanément. Malheureusement, aucune de ces mesures n’a pu empêcher complètement les effets secondaires indésirables.
« Cette étude met en évidence les aspects à la fois prometteurs et difficiles des thérapies basées sur CRISPR », déclare le co-auteur Martin Jinek, professeur au département de biochimie de l'UZH. Il affirme que l'étude fournit des informations précieuses pour le développement de thérapies d'édition génétique pour la maladie granulomateuse chronique et d'autres troubles héréditaires. « Cependant, d'autres avancées technologiques sont nécessaires pour rendre cette méthode plus sûre et plus efficace à l'avenir. »
