L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDA) est un cancer mortel, tuant des patients en un an. Le professeur Christopher Vakoc de la CSHL et son ancien postdoctorant Timothy Somerville ont découvert comment les cellules pancréatiques perdent leur identité, acquièrent une nouvelle identité mortelle et recrutent des cellules à proximité pour les aider à grandir, favoriser l'inflammation et envahir les tissus voisins. Cette compréhension pourrait conduire à de nouvelles thérapies similaires à celles développées pour d'autres cancers.
Nous pensons qu'une partie de la raison pour laquelle ces tumeurs sont si agressives est qu'elles exploitent les cellules normales. Les cellules normales qui se trouvent à proximité de ces tumeurs sont en réalité des co-conspirateurs de cette maladie et sont cooptées pour créer une communauté de cellules qui s'associent pour conduire ce cancer agressif à étendre et métastaser. En fin de compte, nous pensons avoir en quelque sorte appris pourquoi cette tumeur est si agressive en comprenant ces deux mécanismes. «
Christopher Vakoc, professeur CSHL
Somerville a trouvé deux facteurs de transcription qui étaient très abondants dans le PDA mais pas dans un pancréas normal: ZBED2 (prononcé Z-bed aussi) et p63.
ZBED2 confond la cellule du pancréas sur sa propre identité. Il déplace un autre facteur de transcription qui est nécessaire pour que la cellule du pancréas remplisse ses fonctions normales en tant que cellule du pancréas. ZBED2 transforme les cellules du pancréas en cellules squameuses – un type de cellule présent dans la peau. Les patients avec les pires résultats ont les niveaux les plus élevés de cellules squameuses dans leurs tumeurs.
On savait peu de choses sur ZBED2 lorsque Somerville a commencé ses recherches. Il dit: « ZBED2 est un gène. Il fabrique une protéine, qui est le facteur de transcription ZBED2. Ce qui était complètement inconnu était ce que cette protéine ZBED2 faisait réellement. Nous avons pu démontrer qu'il s'agit d'un facteur de transcription, ce qui signifie qu'il peut se lier à l'ADN et réguler d'autres gènes. Et nous avons pu montrer quels types de gènes il régule. «
p63 recrute des cellules voisines – principalement des neutrophiles et des fibroblastes – pour soutenir les cellules squameuses cancéreuses. Ils « modifient le microenvironnement tumoral, le rendant plus inflammatoire et plus agressif. C'est ce que nous pensons contribuer aux résultats particulièrement médiocres de ce groupe de patients pancréatiques », explique Somerville.
Le PDA est notoirement résistant à la chimiothérapie. La paroi des cellules inflammatoires rend difficile l'accès des médicaments antitumoraux à la tumeur. Somerville croit que comprendre ce que ZBED2 et p63 font pour rendre ce cancer si agressif permettra de découvrir des moyens que les scientifiques peuvent empêcher ou au moins ralentir sa croissance. Somerville note: « Il s'agit d'exploiter les facteurs de transcription. Si nous comprenons leurs fonctions, nous pouvons les utiliser pour nous montrer comment penser à différentes façons de traiter cette maladie. »
La FDA a déjà approuvé des médicaments qui ciblent les facteurs de transcription dans le cancer du sein, la leucémie et le cancer de la prostate. Le laboratoire de Vakoc cherche à faire avancer ce concept pour d'autres types de cancer, tels que les PDA.
La source:
Laboratoire de Cold Spring Harbor
Référence de la revue:
Somerville, T.D., et al. (2020) ZBED2 est un antagoniste du facteur de régulation de l'interféron 1 et modifie l'identité cellulaire dans le cancer du pancréas. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.1921484117.
