Comprendre une nouvelle mutation dans la LAM pédiatrique

Dans cette entrevue, nous parlons au Dr Jeffery Klco de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et de ses recherches récentes qui nous aident à comprendre une nouvelle mutation découverte dans la LMA pédiatrique.

Pouvez-vous vous présenter et nous dire ce qui a inspiré vos dernières recherches sur la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ?

Je suis Jeffery Klco, MD, PhD, membre associé de la faculté de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude. Je suis directeur de la division d’hématopathologie et de pathologie moléculaire et directeur médical de l’hématopathologie et de l’immunopathologie.

Je m’intéresse à la LAM depuis environ 15 ans maintenant. Avant de venir à St. Jude, j’étais très concentré sur la LAM chez les adultes. L’une des principales raisons pour lesquelles je voulais venir ici était d’étudier la LMA pédiatrique. Je pensais que c’était un domaine que nous savions différent de la LAM chez les adultes. Nous savions qu’il existait certaines lacunes en termes de mutations connues qui causent la LMA pédiatrique. J’avais beaucoup de questions sans réponse que j’étais vraiment intéressé à essayer de comprendre. J’avais toujours espéré qu’il y aurait quelque chose comme des duplications en tandem UBTF que nous pourrions potentiellement identifier.

St. Jude a plusieurs essais cliniques en cours pour les patients atteints de LMA qui ont périmé. Grâce à ces essais, nous avons recueilli une grande cohorte d’échantillons qui n’ont pas été suffisamment étudiés. Notre objectif initial était de caractériser la LAM pédiatrique récidivante, en général. Nous voulions comprendre les mutations qui peuvent prédire la rechute. L’étude a commencé par jeter un large filet.

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Bien que la LAM soit une maladie généralement observée chez les personnes âgées, la LAM peut également survenir chez les enfants. Pourquoi est-il observé plus fréquemment chez les adultes que chez les enfants ?

Les types de mutations qui causent la LAM sont différents chez les adultes et les enfants. L’AML chez l’adulte provient d’une vie d’acquisition de mutations qui finissent par conduire à l’AML. La LMA pédiatrique est causée par moins d’événements plus catastrophiques.

Bien qu’on ne le trouve pas exclusivement chez les enfants, UBTF-TD les mutations s’enrichissent chez les enfants. Vous pouvez les trouver chez les adultes, mais très rarement. Il doit y avoir quelque chose à propos de l’acquisition de cette mutation, probablement au bon stade de développement qui permet à la leucémie de se former.

Lorsque la LAM récidive, elle est souvent plus difficile à traiter. Comment la LMA rechute-t-elle et pourquoi cela rend-il le traitement plus difficile ?

La LAM récidive dans environ 20 % des cas. Nous ne connaissons pas les raisons exactes pour lesquelles certains enfants rechutent, mais nous savons que certaines caractéristiques moléculaires sont associées à la rechute. Ceux-ci incluent la maladie résiduelle minimale (MRM). MRD fait référence aux cellules cancéreuses qui persistent en petit nombre après le traitement initial, entraînant souvent une rechute.

La LAM récidivante est souvent plus difficile à traiter car les cellules leucémiques sont généralement plus résistantes aux thérapies. Habituellement, la LAM en rechute est traitée avec beaucoup de médicaments expérimentaux, car il n’y a actuellement pas beaucoup de bonnes options. Il est important de rechercher la duplication en tandem UBTF chez les enfants au moment du diagnostic pour prédire s’ils ont un risque accru de rechute.

Pouvez-vous décrire comment vous avez mené vos dernières recherches sur la LMA pédiatrique ? Qu’avez-vous découvert ?

Nous avons utilisé des technologies de séquençage du génome sur des échantillons de LAM recueillis lors d’essais cliniques menés à St. Jude. Dans cette cohorte, nous avons trouvé UBTF-TD mutations dans 9 % des cas de LAM pédiatrique en rechute. Cela fait de l’UBTF-TD le cinquième ou le sixième sous-type le plus courant de LMA pédiatrique, ce qui représente un nombre important de cas. J’avais toujours espéré qu’il y aurait quelque chose comme ça là-bas, mais je ne pensais pas que nous trouverions quelque chose d’aussi commun. De nombreuses personnes, dont nous, ont séquencé ces cas. Mais l’UBTF-TD s’avère être l’une des principales catégories moléculaires d’AML pédiatrique.

À l’aide de ces données, nous avons également examiné les résultats pour les patients pédiatriques atteints de LMA UBTF-TD mutation et nous avons constaté que les enfants s’en sortent très mal. Leurs taux de maladie résiduelle minime sont extrêmement élevés, probablement parmi les plus élevés que nous ayons vus. UBTF-TD les mutations prédisent de mauvais résultats.

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Bien que la génomique de l’AML soit étudiée depuis des années, la mutation UBTF-TD avait été négligée auparavant. Pourquoi cela et à quel point était-il important de développer une méthode pour détecter cette mutation ?

Pour le dire simplement, les mutations UBTF-TD avaient été négligées car elles étaient difficiles à détecter. Nous n’avions pas les outils nécessaires jusqu’à ce que notre collaborateur Xiaotu Ma, Ph.D., de St. Jude Computational Biology, les construise.

Avec le Dr Ma, nous avons examiné attentivement les données et, à l’aide d’algorithmes conçus par son équipe, nous avons pu détecter ces mutations. C’était tellement important parce que maintenant que nous savons comment les chercher, nous voyons facilement que UBTF-TD les mutations se trouvent dans plus de cas où les enfants réussissent mal. Nous remarquons également qu’il leur manque les autres altérations génomiques que nous recherchions généralement.

Comment votre recherche aidera-t-elle à identifier les patients à haut risque ? Quels avantages cela aura-t-il non seulement pour la recherche mais aussi pour les patients eux-mêmes et leurs familles ?

St. Jude a un solide programme de génomique clinique, où les enfants traités peuvent faire analyser leur génétique. Maintenant que nous savons regarder, UBTF-TD les mutations peuvent être incluses dans notre programme de génomique clinique pour aider à identifier les enfants qui présentent un risque élevé de mauvais résultats. Il s’agit d’informations importantes dont les médecins doivent tenir compte lorsqu’ils prennent des décisions sur la manière de gérer cliniquement le cancer d’un patient. Les travaux nous indiquent également qu’il reste encore beaucoup à apprendre sur les rechutes.

En utilisant des outils comme ceux créés par le Dr Ma, nous pouvons en apprendre davantage sur UBTF-TD mutations dans la LAM et d’autres cancers, ainsi que des mutations similaires difficiles à trouver.

Croyez-vous que votre recherche aidera également à orienter de meilleurs traitements pour ces patients ?

Oui, pour l’instant, les résultats aideront à la stratification des risques et à l’identification des patients ayant besoin de thérapies supplémentaires ou différentes pour traiter leur maladie. Mais avoir une nouvelle mutation sur laquelle se concentrer dans ces cas est vraiment excitant car à l’avenir, il pourrait être possible de cibler UBTF-TD mutations thérapeutiques.

Dans vos dernières recherches, vous avez également collaboré avec vos collègues en biologie computationnelle. Quelle a été l’importance de cette collaboration pour votre recherche ?

J’espère que vous pourrez souligner dans votre histoire que ce travail est vraiment né d’une collaboration entre une personne en informatique et un scientifique fondamental et translationnel. Nous avons différents ensembles de compétences, mais les deux ensembles de compétences sont nécessaires pour faire ce type de découvertes.

Le Dr Ma a dû développer une méthode à partir de zéro pour détecter ces mutations, et son enthousiasme pour la découverte nous a poussés à creuser plus profondément dans l’UBTF et à poursuivre ces cas. L’expertise de mon laboratoire en matière de LAM récidivante a aidé à tout rassembler et à comprendre le résultat. Il fallait que les deux laboratoires travaillent ensemble pour faire cette découverte.

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Quelles sont les prochaines étapes pour vous et votre recherche ?

Nos prochaines étapes consistent à comprendre pourquoi ou comment ces duplications en tandem dans l’UBTF conduisent à la leucémie. Nous savons que les mutations sont récurrentes dans la LAM pédiatrique, mais nous ne savons pas vraiment comment elles altèrent le fonctionnement normal d’une cellule pour transformer un progéniteur hématopoïétique en leucémie.

Une fois que nous aurons mieux compris quelles voies sont altérées lorsqu’elles sont en présence d’une duplication en tandem UBTF, nous pourrons comprendre, ou du moins commencer à réfléchir, aux options thérapeutiques potentielles. Mais d’abord, nous devons comprendre comment cela fonctionne.

Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?

À propos du Dr Jeffery Klco

Le Dr Jeffery Klco est un médecin-chercheur qui a obtenu son doctorat en médecine et son doctorat. à la faculté de médecine de l’Université de Washington. Il a terminé sa résidence en pathologie anatomique, sa bourse en hématopathologie et a suivi une formation postdoctorale auprès de Tim Ley sur la génomique de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et les modèles murins, également à la faculté de médecine de l’Université de Washington.

Le Dr Klco est un chef de file du département de pathologie de St. Jude, étant à la fois directeur de la division d’hématopathologie et de pathologie moléculaire ainsi que directeur médical de l’hématopathologie et de l’immunopathologie. Il a un programme de recherche indépendant axé sur la définition des causes moléculaires et biologiques des tumeurs myéloïdes pédiatriques. À la fois médecin et scientifique, le Dr Klco occupe une position unique pour adapter ses recherches en laboratoire afin d’étudier ce qu’il observe chez les patients afin de maximiser l’impact de ses résultats.

Les tumeurs myéloïdes chez les enfants sont généralement causées par un ensemble de mutations différent de celles observées chez les adultes, mais la génétique des tumeurs myéloïdes pédiatriques n’est pas bien comprise. Notre laboratoire se concentre sur la définition des causes moléculaires et biologiques de cette classe de tumeurs. Nous construisons des partenariats collaboratifs et utilisons la génomique pour identifier de nouvelles classes de mutations qui conduisent à ces cancers.

Notre travail vise à transformer le diagnostic et la prise en charge de ces maladies chez les enfants. Uniquement positionné à l’interface de la recherche fondamentale et des soins cliniques, notre laboratoire décrypte les mécanismes sous-jacents des tumeurs myéloïdes pédiatriques.

Nous utilisons le séquençage génomique et les analyses -omiques pour identifier des mutations nouvelles et récurrentes couplées à des stratégies in vitro et in vivo pour modéliser et déchiffrer les mécanismes moléculaires associés à ces altérations génétiques. L’objectif de notre programme de recherche est d’améliorer à terme le diagnostic et la stratification du risque des tumeurs myéloïdes et d’identifier les voies moléculaires susceptibles de faire l’objet d’un ciblage thérapeutique.