Elle est causée par une mutation du gène qui code pour une protéine spécifique impliquée dans le transport des ions calcium et manganèse du cytoplasme cellulaire vers un organite en forme de sac appelé appareil de Golgi. Des scientifiques de l’Université de Tohoku, en collaboration avec des collègues au Japon, ont découvert certains aspects de la structure de cette protéine qui pourraient aider les chercheurs à comprendre son fonctionnement. Les résultats, publiés dans la revue Science Advances, aident à jeter les bases de la recherche pour trouver des traitements pour la maladie de Hailey-Hailey et d’autres maladies neurodégénératives.
La protéine étudiée par l’équipe est appelée voie de sécrétion Ca2+/Mn2+-ATPase, ou SPCA en abrégé. Il est situé dans l’appareil de Golgi, une structure semblable à un sac cellulaire qui joue un rôle crucial dans le contrôle de la qualité des protéines avant qu’elles ne soient libérées dans les cellules. L’appareil de Golgi agit également comme une sorte de réservoir de stockage d’ions calcium. Les ions calcium sont vitaux pour les processus de signalisation cellulaire et sont importants pour le bon fonctionnement des protéines. Il est donc nécessaire de maintenir le bon équilibre des ions calcium à l’intérieur des cellules pour leurs activités quotidiennes. En plus du transport des ions calcium, la SPCA est également impliquée dans la prévention de l’accumulation toxique de manganèse à l’intérieur du cytoplasme cellulaire, qui peut affecter la survie des cellules nerveuses. Jusqu’à présent, les scientifiques ne savaient pas grand-chose de la structure de la SPCA ni de son fonctionnement.
« Notre étude a réussi à déterminer les structures 3D haute résolution de SPCA1a humain à l’aide d’une technologie de cryo-microscopie électronique. L’analyse a révélé comment SPCA1a se lie aux ions calcium et manganèse et les transporte dans la lumière de Golgi. Nous avons également cartographié où les mutations sur la protéine peuvent provoquer des défauts fonctionnels et éventuellement conduire à la maladie de Hailey-Hailey. Ainsi, les connaissances sur les mécanismes de régulation de SPCA1a révélées par notre étude auront une importance physiologique et médicale.
La cryo-microscopie électronique étudie des échantillons congelés à très basse température, les mouvements moléculaires des protéines étant immobilisés. Normalement, les protéines bougent et changent de forme au cours de leurs fonctions normales, mais tout ce que le microscope capture ne peut révéler qu’un seul état spécifique. L’étude de Tohoku a utilisé la technique pour élucider trois des états de la protéine : telle qu’elle est liée aux ions calcium et manganèse, telle qu’elle est liée à la molécule fournissant de l’énergie, l’ATP, et dans son état phosphorylé non lié au métal. Cela a donc donné trois instantanés d’états entre lesquels la protéine basculerait normalement.
Bien que l’étude ait fourni de nombreuses informations importantes sur la SPCA1a, elle ne suffit pas à décrire l’ensemble du tableau. Une compréhension complète du transport du calcium et du manganèse par la SPCA révélera comment ces ions sont correctement équilibrés à l’intérieur des cellules et pourrait fournir des informations sur la façon dont les mutations de la protéine provoquent la maladie de Hailey-Hailey et d’autres troubles neurodégénératifs.
Kenji Inaba, biologiste structural, Université du Tohoku
