Le BBVA Foundation Frontiers of Knowledge Award in Biology and Biomedicine a été décerné dans cette treizième édition à David Julius, de l’Université de Californie, San Francisco, et Ardem Patapoutian, du Scripps Institute, La Jolla (États-Unis), « pour avoir identifié le récepteurs qui nous permettent de ressentir la température, la douleur et la pression. «
«La température, la douleur et la pression font partie de notre sens du toucher, peut-être le moins compris des cinq principaux sens des humains», lisent les premiers mots de la citation. « Julius et Patapoutian ont fourni une base moléculaire et neurale pour la thermosensation et la mécanosensation. »
Cette ligne de recherche offre des possibilités médicales intéressantes, car «elle met en lumière la manière de réduire la douleur chronique et aiguë associée à une gamme de maladies, de traumatismes et de leurs traitements». En effet, plusieurs laboratoires pharmaceutiques travaillent à identifier des molécules agissant sur ces récepteurs dans le but de traiter différentes formes de douleurs chroniques, par exemple celles associées à des processus inflammatoires comme l’arthrite.
Mais le comité a également souligné «l’immense valeur qui accompagne la compréhension d’un point de vue fondamental de la façon dont nous percevons le monde», selon les mots d’Óscar Marín, secrétaire du comité et directeur du MRC Center for Neurodevelopmental Disorders au King’s College de Londres (Royaume-Uni) . «Bien que nous n’ayons pas encore vu les applications pratiques de ces découvertes, leur potentiel est si grand qu’il marque une étape importante de transformation.
Comprendre comment notre corps ressent les changements de température ou de pression est si important sur le plan conceptuel qu’il est surprenant de constater à quel point nous savions jusqu’à récemment, ou plutôt, comment nous savions quelle partie du système nerveux traite l’information, mais pas les capteurs moléculaires qu’elle utilise. C’est le genre de découverte où il est difficile de saisir toute l’étendue de ses applications potentielles, bien que des travaux soient déjà en cours sur certaines, comme la gestion de la douleur chronique et le contrôle de la pression artérielle. «
Pour Marín, le prix est également un rappel opportun de l’importance de la science fondamentale: « Pensez 20 ans en arrière aux chercheurs travaillant sur la biologie de l’ARN. Ils ne pouvaient même pas imaginer avoir trouvé la clé d’une nouvelle génération de vaccins comme ceux d’aujourd’hui. déployé contre Covid 19. «
Les découvertes des deux lauréats ont ouvert un champ de recherche avec le pouvoir de transformer la façon dont nous comprenons les processus physiologiques qui régissent le fonctionnement de notre corps, avec des implications médicales importantes.
Ce nouveau domaine, la mécanobiologie, porte un premier regard sur le rôle des récepteurs de pression à l’intérieur du corps. Dans le système excréteur, par exemple, pour indiquer une vessie pleine, ou le système circulatoire, pour contrôler la pression artérielle.
Sommaire
Capteurs de goût et de toucher
La première surprise est survenue lorsque David Julius a découvert que le récepteur qui déclenche une sensation de brûlure dans la bouche lors de l’ingestion de capsaïcine – l’ingrédient piquant des piments – est également responsable de la détection de la chaleur. Julius, dit le comité, « a identifié le gène codant pour le premier capteur de température, le canal ionique TRPV1, en utilisant la capsaïcine, et a découvert que TRPV1 est également activé par des températures élevées ». Le signal émis par ce récepteur atteint le cerveau, qui détermine si la chaleur est suffisamment forte pour brûler les tissus et, si c’est le cas, produit la sensation de douleur.
Julius a expliqué après avoir entendu parler du prix que si le lien entre la sensation de brûlure de la nourriture épicée et la température élevée était « évident avec le recul », ce n’était pas le cas à l’époque. C’est sa curiosité fondamentale sur la façon dont nous utilisons les produits naturels qui l’a attiré vers ce domaine de recherche, le conduisant finalement à enquêter sur la base moléculaire de la douleur.
«Les plantes se défendent en générant des substances qui causent de la douleur aux prédateurs, et nous avons pensé que nous pourrions utiliser ces outils pour essayer de comprendre le sens de la douleur à l’échelle moléculaire», explique Julius. Son groupe de recherche a commencé par étudier les bases moléculaires de la perception de la capsaïcine, qui, d’après des recherches effectuées ailleurs, pouvaient être liées à la sensation de douleur. Ils ont réussi à identifier le gène du récepteur de l’ingrédient chaud du piment, mais la vraie surprise est venue quand ils ont commencé à examiner la fonction de la même protéine chez l’homme. « Il n’y avait aucun moyen », dit Julius, « que nous l’aurions juste pour profiter de la nourriture épicée. »
Ils ont découvert dans les cellules cultivées que la chaleur aussi activerait le récepteur de la capsaïcine. «Nous avons réalisé que le chauffage des cellules produisait une activation intense du récepteur», se souvient le nouveau lauréat. « C’était un moment vraiment passionnant. »
Ils ont décidé de poursuivre cette ligne de recherche et de rechercher le récepteur du froid. Forts de leur connaissance du lien entre la température et certaines réactions gustatives, ils se sont tournés vers le menthol, ingrédient de la menthe associé à une sensation fraîche ou glacée. En effet, ils ont constaté que le récepteur du menthol et de la basse température était le même. Et, au grand étonnement de Julius, cela ressemblait à celui de la capsaïcine.
« Ce qui était vraiment fascinant dans cette découverte, c’est que cette molécule est très proche génétiquement du récepteur activé par la capsaïcine des piments et par la chaleur. Donc, ensemble, ces découvertes nous ont dit que la nature utilise une stratégie commune qui permet à notre système nerveux de détecter les changements. en température grâce à une famille de molécules similaires. «
Wasabi et douleur inflammatoire
Julius a ensuite identifié le récepteur du wasabi, le composé piquant appartenant à la famille de la moutarde. Encore une fois, les indices ont été trouvés dans la nature: «Des extraits de moutarde ont été utilisés pendant de nombreuses années dans des tests de douleur: un médecin frottait une teinture d’huile de moutarde sur la peau d’un patient pour générer un sentiment d’irritation qui teste la réponse à la douleur aiguë, mais génère également inflammation qui rend la zone plus sensible à la température et au toucher. Cela a donc été utilisé comme modèle pour comprendre les mécanismes associés à la douleur inflammatoire, comme vous le ressentiriez avec une articulation arthritique. Nous avons demandé comment ce processus fonctionnait et identifié un récepteur dans le les cellules nerveuses qui sont le mécanisme par lequel le wasabi et d’autres plantes de moutarde produisent une sensation piquante. «
Il a depuis été découvert que le récepteur du wasabi est impliqué dans le picotement des yeux ressenti lors de la coupe d’un oignon, et est également activé par les toxines de certains animaux, parmi lesquels le scorpion. Mais « le point crucial » de ce mécanisme, explique Julius, est qu ‘ »il est important pour comprendre la douleur d’une lésion inflammatoire » et peut servir « à comprendre comment une lésion tissulaire génère non seulement une douleur aiguë mais persistante, menant à une douleur chronique. syndromes. «
Pression dans la peau et les vaisseaux sanguins
La découverte du gène du récepteur de la capsaïcine a été publiée en 1997. A cette époque, Ardem Patapoutian – un immigrant arménien fuyant la guerre au Liban venu aux États-Unis pour devenir médecin mais rapidement « tombé amoureux de la recherche » – avait également commencé à étudier les bases moléculaires de la perception sensorielle.
Les deux lauréats, qui ont coïncidé à l’Université de Californie à San Francisco, pendant le séjour postdoctoral de Patapoutian, ont décrit leur relation comme passant de «compétitive» à «complémentaire» en se spécialisant dans différents récepteurs. Patapoutian, dit la citation, « a identifié les gènes codant pour une famille de canaux ioniques activés par étirement. » Connues sous le nom de Piezos, ces protéines « sont responsables de la détection de la pression dans la peau et les vaisseaux sanguins, de sorte que leur importance pour la santé et la maladie s’étend au-delà du sens du toucher ».
«Ces découvertes», poursuit-il, «ont ouvert la porte à la compréhension de la mécanobiologie, un domaine scientifique émergent qui croise la biologie, l’ingénierie et la physique».
Toucher et douleur neuropathique
Le point de départ de la recherche de Patapoutian était l’observation que le toucher est le seul sens basé sur la traduction d’un signal physique, comme la pression, dans le langage chimique que le corps comprend. «En étudiant les nerfs périphériques qui nous aident à ressentir le toucher et la douleur, nous avons réalisé quelque chose de très spécial, à savoir qu’ils font quelque chose que le reste du corps ne fait pas. Ils ressentent des forces physiques comme la température et le toucher. Il y en a vraiment très peu. savoir comment le corps traduit ces forces physiques en un langage chimique. «
Patapoutian et son groupe ont recherché des cellules qui ont réagi électriquement dans une culture de laboratoire au stimulus physique de la pression. Une fois trouvés, ils ont systématiquement supprimé l’expression des gènes candidats via l’interférence ARN jusqu’à ce qu’ils aient isolé le récepteur.
À ce stade, ils n’avaient toujours aucune idée de la façon dont cette découverte pourrait être liée à d’autres processus physiologiques: «Nous savions qu’il y avait des protéines impliquées dans la perception de la douleur, du toucher, de l’échauffement ou de la pression artérielle, mais personne ne savait qu’une seule famille , les récepteurs Piezo 1 et Piezo 2 découverts par notre groupe, pourraient expliquer tous ces processus », a déclaré hier Patapoutian.
Cette percée était la première d’une chaîne de découvertes dans ce domaine de recherche. Le groupe de Patapoutian a depuis révélé la structure tridimensionnelle des récepteurs Piezo, aidant à élucider leur fonctionnement mécanique.
Il s’avère que ce sont de grosses protéines qui se déplacent à plusieurs reprises dans et hors des membranes cellulaires, comme une bande élastique fixée à la membrane qui s’étire et se contracte alternativement. En octobre dernier, un article de Nature décrivait comment Piezo 2 indique quand la vessie est pleine. C’est également Piezo 2 qui détecte lorsque la peau est légèrement brossée ou caressée. Ou avertit que la peau est enflammée par les coups de soleil.
Patapoutian précise: « Piezo 2 est nécessaire pour un sous-ensemble très spécifique de douleur. La douleur d’être frappé avec un marteau n’a pas grand-chose à voir avec ce récepteur, mais si vous avez un coup de soleil, par exemple, et que vous touchez simplement votre épaule, cela forme de douleur semble dépendre de Piezo 2.
Cela pourrait être important pour le traitement de la douleur neuropathique [when pain lasts for a long time after the original injury has gone away]. Je crois qu’il sera intéressant de voir ce que les cinq ou dix prochaines années apporteront en termes de répercussions médicales de ces découvertes. «
L’enquêteur du Scripps Institute a également montré que ces capteurs jouent un rôle essentiel dans la «proprioception», notre capacité à ressentir la position relative des parties de notre corps. C’est un sens, fait-il remarquer, que nous ignorons en grande partie «parce que nous ne pouvons pas l’éteindre», mais sur lequel nous comptons complètement pour faire des choses aussi simples que se lever ou marcher.
Il est convaincu que la mécanobiologie découvrira des moyens supplémentaires de communication intercellulaire, avec des implications potentiellement énormes pour la recherche biomédicale: «Jusqu’à présent, nous avons traité la vie principalement comme un sac de produits chimiques qui se parlent par synthèse chimique, mais de plus en plus nous réalisent que la mécanobiologie, les forces mécaniques, jouent un rôle important dans tout, de la division cellulaire jusqu’à l’audition, le toucher et la douleur. Ce que nous avons découvert jusqu’à présent est très excitant, mais ce n’est que la pointe de l’iceberg de cette nouvelle science. «
