De nouveaux composés chimiques issus d’un champignon pourraient ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement du cancer colorectal, l’un des cancers les plus courants et les plus mortels au monde. Dans la revue Chimie modifiéedes chercheurs ont rapporté l'isolement et la caractérisation d'une classe de métabolites jusqu'alors inconnue (hétérodimères terpène-nonadride). L’un de ces composés tue efficacement les cellules du cancer colorectal en attaquant l’enzyme DCTPP1, qui peut ainsi servir de biomarqueur potentiel du cancer colorectal et de cible thérapeutique.
Plutôt que d’utiliser des médicaments cytostatiques conventionnels, qui entraînent de nombreux effets secondaires, le traitement moderne du cancer implique souvent des thérapies tumorales ciblées dirigées sur des molécules cibles spécifiques dans les cellules tumorales. Cependant, le pronostic des patients atteints de cancer colorectal reste sombre : de nouvelles cibles et de nouveaux médicaments sont nécessaires.
Les thérapies ciblées contre les tumeurs reposent principalement sur de petites molécules provenant de plantes, de champignons, de bactéries et d’organismes marins. Environ la moitié des médicaments anticancéreux actuels ont été développés à partir de substances naturelles. Une équipe dirigée par Ninghua Tan, Yi Ma et Zhe Wang de l'Université pharmaceutique de Chine (Nanjing, Chine) a choisi d'utiliser Bipolaire victoriae S27un champignon qui vit sur les plantes, comme point de départ de leur recherche de nouveaux médicaments.
L’équipe a d’abord analysé les produits métaboliques en cultivant le champignon dans de nombreuses conditions différentes (méthode OSMAC, une souche, plusieurs composés). Ils ont découvert douze structures chimiques inhabituelles appartenant à une classe de composés jusqu’alors inconnue : les hétérodimères terpène-nonadride, des molécules constituées d’une unité terpène et d’une unité nonadride. Largement présents dans la nature, les terpènes constituent un large groupe de composés aux charpentes carbonées très variées à base d’unités isoprène. Les nonadrides sont des cycles carbonés à neuf chaînons avec des groupes anhydride maléique. Les monomères composant cette classe de dimères appelés « bipoterprides » ont également été identifiés et se sont révélés contenir des nouveautés structurelles supplémentaires (nonadrides 5/6 bicycliques avec réarrangements de carbone).
Neuf des bipoterprides étaient efficaces contre les cellules du cancer colorectal. Le plus efficace était le bipoterpride n°2, qui tuait les cellules tumorales aussi efficacement que le médicament cytostatique classique Cisplatine. Dans des modèles murins, cela a entraîné une diminution des tumeurs sans effets secondaires toxiques.
L'équipe a utilisé diverses méthodes pour analyser le mécanisme du médicament : le bipoterpride 2 inhibe la dCTP-pyrophosphatase 1 (DCTPP1), une enzyme qui régule le pool de nucléotides cellulaires. L'hétérodimère se lie beaucoup plus étroitement que chacun de ses monomères individuels. L'activité de DCTPP1 est élevée dans certains types de tumeurs, favorisant l'invasion, la migration et la prolifération des cellules cancéreuses tout en inhibant la mort cellulaire programmée. Cela peut également aider les cellules cancéreuses à résister au traitement. Bipoterpride 2 inhibe cette activité enzymatique et perturbe le – ; pathologiquement altéré- ; métabolisme des acides aminés dans les cellules tumorales.
L’équipe a ainsi pu identifier DCTPP1 comme nouvelle cible pour le traitement du cancer colorectal et les bipoterprides comme nouveaux candidats médicaments potentiels.