Lorsque le coronavirus causant le COVID-19 infecte les cellules humaines, la machinerie de traitement des protéines de la cellule apporte des modifications à la protéine de pointe qui la rend plus flexible et mobile, ce qui pourrait augmenter sa capacité à infecter d’autres cellules et à échapper aux anticorps, une nouvelle étude du Université de l’Illinois Urbana-Champaign trouvée.
Les chercheurs ont créé un modèle de calcul au niveau atomique de la protéine de pointe et ont exécuté plusieurs simulations pour examiner la dynamique de la protéine et comment les modifications de la cellule affectaient cette dynamique. Il s’agit de la première étude à présenter une image aussi détaillée de la protéine qui joue un rôle clé dans l’infection et l’immunité au COVID-19, ont déclaré les chercheurs.
Le professeur de biochimie Emad Tajkhorshid, le chercheur postdoctoral Karan Kapoor et l’étudiant diplômé Tianle Chen ont publié leurs découvertes dans la revue PNAS.
« La dynamique d’un pic est très importante – sa quantité de mouvement et sa flexibilité pour rechercher et se lier aux récepteurs de la cellule hôte », a déclaré Tajkhorshid, qui est également membre du Beckman Institute for Advanced Science and Technology. « Afin d’avoir une représentation réaliste, vous devez regarder la protéine au niveau atomique. Nous espérons que les résultats de nos simulations pourront être utilisés pour développer de nouveaux traitements. Au lieu d’utiliser une structure statique de la protéine pour rechercher un médicament -les poches de liaison, nous voulons reproduire ses mouvements et utiliser toutes les formes pertinentes qu’il adopte pour fournir une plate-forme plus complète pour le criblage de candidats médicaments au lieu d’une seule structure. »
La protéine de pointe du SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, est la protéine qui dépasse de la surface du virus et se lie aux récepteurs à la surface des cellules humaines pour les infecter. C’est également la cible des anticorps chez ceux qui ont été vaccinés ou guéris d’une infection.
De nombreuses études se sont penchées sur la protéine de pointe et sa séquence d’acides aminés, mais la connaissance de sa structure repose en grande partie sur des images statiques, a déclaré Tajkhorshid. Les simulations atomiques donnent aux chercheurs un aperçu de la dynamique qui affecte la façon dont la protéine interagit avec les récepteurs des cellules qu’elle cherche à infecter et avec les anticorps qui cherchent à s’y lier.
Ils ont découvert que la protéine a plusieurs « charnières » ou pièces mobiles, permettant à la tête de la protéine de pivoter sur la tige qui dépasse du virus. Les chercheurs ont documenté plusieurs conformations différentes, y compris des formes actives et inactives, et ont cartographié comment la protéine passe d’une forme à une autre. Les conformations observées dans leurs simulations informatiques s’alignaient sur les types et les fréquences d’angles observés dans les études structurelles expérimentales, ont déclaré les chercheurs, confirmant la validité des simulations.
Les chercheurs ont également découvert que le traitement par la cellule hôte modifiait la dynamique de la protéine virale. De nombreuses recherches se sont concentrées sur le code génétique du virus et les mutations qu’il a acquises à mesure que de nouvelles variantes émergent. Cependant, la protéine de pointe subit un certain nombre de changements lorsqu’elle est pliée et «emballée» pour être expédiée dans toute la cellule. L’une des modifications les plus courantes, la glycosylation, est l’ajout de sucres appelés glycanes à des points spécifiques.
On sait peu de choses sur ces modifications post-traductionnelles. Le rôle principal qui a été noté est que les glycanes protègent la protéine du ciblage des anticorps. Nous avons comparé les formes glycosylées et non glycosylées de la protéine de pointe et avons trouvé des différences dynamiques significatives entre les deux. »
Tianle Chen, étudiante diplômée, Université de l’Illinois à Urbana-Champaign
Les chercheurs ont remarqué une amplitude de mouvement accrue dans la protéine de pointe, la rendant plus apte à fléchir et à interagir avec les récepteurs de surface cellulaire. Les glycanes eux-mêmes ont également interagi avec la membrane cellulaire, permettant à la protéine de pointe de se déplacer et de rechercher le récepteur le long de la membrane.
« Les glycosylations fournissent non seulement un bouclier immunitaire, mais aussi médient et améliorent la mobilité des pointes, augmentant les chances que le virus se fixe et infecte avec succès les cellules humaines. Ainsi, les fonctions de ces modifications post-traductionnelles sont beaucoup plus larges que ce que a été initialement pensé », a déclaré Kapoor. « Cette compréhension peut désormais offrir des opportunités supplémentaires pour cibler la fonction de ce virus. »
Les chercheurs ont déclaré que leurs découvertes soulignent l’importance de comprendre non seulement les mutations génétiques dans la protéine de pointe des nouvelles variantes de virus, mais également des modifications telles que la glycosylation et comment ces modifications peuvent ajouter à l’infectivité du virus et à l’évitement immunitaire. Ils prévoient également que d’autres chercheurs utiliseront leurs modèles pour développer de nouveaux diagnostics, vaccins et médicaments antiviraux.
« L’espoir est que sur la route, cette nouvelle compréhension de la protéine de pointe sera utile pour les efforts thérapeutiques. J’imagine que nous pouvons cibler la dynamique de la protéine de pointe avec des composés qui se lient aux charnières et les rendent inflexibles, et donc en principe, rendent le virus moins efficace », a déclaré Tajkhorshid.
