De nouvelles cartes 3D montrent comment les gènes interagissent dans plusieurs types de cellules immunitaires

La pandémie COVID-19 a mis en évidence comment nos petites différences génétiques peuvent avoir un effet énorme sur la façon dont notre corps réagit à la maladie.

La différence est en nous. Nous pouvons être infectés par les mêmes bactéries ou virus, mais la façon dont nos maladies progressent peut être très différente. « 

Vivek Chandra, Ph.D, Instructeur à La Jolla Institute for Immunology

Les variations génétiques sont importantes, mais il y a plus à résoudre. Pour vraiment comprendre comment les gènes affectent la santé, les chercheurs doivent rechercher les commutateurs (également appelés «amplificateurs») qui contrôlent le moment et l’endroit où un gène est exprimé dans le corps.

Désormais, des chercheurs de l’Institut d’immunologie La Jolla (LJI) ont créé des cartes 3D de la manière dont les séquences et les gènes des amplificateurs interagissent dans plusieurs types de cellules immunitaires. Leur nouvelle étude en Génétique de la nature ouvre la porte à la compréhension du risque individuel de maladies allant de l’asthme au cancer.

«Personne n’a fait cette cartographie, ni techniquement ni analytiquement, à cette précision dans les cellules immunitaires», explique le professeur associé du LJI Pandurangan Vijayanand MD, Ph.D., co-auteur principal de la nouvelle étude.

«À l’avenir, nous pouvons appliquer ce cadre pour comprendre les types de cellules impliqués dans de nombreuses maladies différentes», déclare le co-auteur principal de l’étude Ferhat Ay, Ph.D., professeur adjoint de biologie computationnelle à l’Institut de leadership à LJI et professeur adjoint adjoint à l’École de médecine de l’UC San Diego.

Le travail, publié le 21 décembre 2020, fait partie du projet DICE Cis-Regulatory Interactome de LJI.

Les joueurs cachés de l’ADN

Beaucoup d’entre nous apprennent qu’une cellule a des machines qui bourdonnent le long du code génétique, «lisant» les gènes et fabriquant des protéines. Mais il y a deux acteurs génétiques clés avec des rôles cachés dans ce processus.

Premièrement, les «promoteurs». Ce sont les séquences d’ADN qui se trouvent dans le code génétique devant les gènes. Pour qu’un gène soit remarqué, il doit avoir un promoteur. En 2018, le laboratoire Vijayanand a publié un Cellule étude qui a révélé l’impact des variantes génétiques dans un ensemble de cellules immunitaires humaines. Ce travail a donné à l’équipe de Vijayanand une fenêtre dans laquelle les variantes génétiques sont importantes dans quelles cellules immunitaires.

Pour la nouvelle étude, Chandra et Sourya Bhattacharyya, Ph.D., boursière postdoctorale en bioinformatique LJI, ont travaillé ensemble pour cartographier les gènes cibles d’importantes séquences d’ADN appelées «amplificateurs». Un amplificateur sert d’interrupteur spécifique pour activer un gène d’une manière spécifique à la cellule.

« Les gens ont trouvé beaucoup de ces commutateurs, mais il n’a pas été facile de savoir quel commutateur est connecté à quel gène », explique Vijayanand.

Les chercheurs comparent la situation à celle d’emménager dans une nouvelle maison où vous ne savez pas quel interrupteur contrôle quelle lumière, mais à une échelle beaucoup plus grande. Il pourrait y avoir un million d’interrupteurs et les lumières qu’ils contrôlent pourraient être à un kilomètre.

«Nous voulons vraiment comprendre le câblage», dit Ay.

Construire une carte génétique 3D

Les scientifiques ont utilisé une technique de cartographie à l’échelle du génome pour enfin voir le câblage entre les lumières et les interrupteurs. Ils savaient que quelle que soit la distance à laquelle un activateur se trouvait dans le code ADN, il lui faudrait trouver un moyen d’être physiquement proche du promoteur qu’il contrôle. Les nouvelles cartes 3D de l’équipe ont montré comment les amplificateurs sur une partie d’un brin d’ADN bouclent réellement pour rencontrer des promoteurs.

À leur grande surprise, les chercheurs ont lié des gènes à des amplificateurs très éloignés dans les séquences d’ADN. En pensant à une échelle moléculaire, pour certains des gènes, les amplificateurs apparaissent à des kilomètres. «À ce jour, moins d’une poignée d’exemples de ces connexions ultra-longue distance ont été découverts et validés», explique le Dr Chandra, qui a réalisé des expériences d’édition du génome (CRISPR) qui ont validé certaines des découvertes de l’article.

Bien entendu, les séquences activatrices sont également constituées de lettres d’ADN. La nouvelle étude montre que des variations dans les séquences d’activateurs peuvent en fait désactiver le «commutateur» – ou altérer le «câblage» -, ce qui entraîne des problèmes pour activer le bon gène dans le bon type de cellule. Avec leurs nouvelles cartes, les chercheurs peuvent prédire si les changements de séquence d’ADN dans ces commutateurs augmenteront le risque de maladie chez une personne.

Comme pour tout ce qui concerne la génétique, même les promoteurs sont plus complexes que les scientifiques ne l’avaient pensé. Le nouveau travail montre que certaines séquences de promoteurs «désactivées» – on pensait auparavant ne rien faire -, activent en fait des gènes très éloignés dans la séquence d’ADN. «Ils pourraient être connectés à d’autres gènes auxquels vous ne vous attendriez jamais», dit Ay.

Cette découverte signifie que les chercheurs devront peut-être changer leur façon de penser la régulation des gènes. Lorsque les chercheurs découvrent une variante génétique liée à une maladie, ils recherchent généralement le gène voisin. Désormais, ils devront utiliser différents outils pour rechercher des gènes cibles potentiels dispersés dans le génome.

«Les gens qui travaillent sur toutes sortes de maladies repensent complètement la façon dont ils trouvent des variantes et les gènes auxquels ils s’associent», dit Ferhat.

L’équipe LJI apportera son aide. Leurs découvertes dans les cellules immunitaires seront librement disponibles en ligne via la base de données DICE (Database of Immune Cell Expression, Expression of Quantitative Trait Loci and Epigenomics).

La nouvelle étude montre également comment cette même approche peut être utilisée sur d’autres types de cellules. «Les prochaines étapes sont infinies», déclare Vijayanand.