L'éfavirenz est un médicament important pour le traitement de l'infection par le VIH, mais il a des effets négatifs qui peuvent avoir un impact significatif sur la qualité de vie des patients au fil du temps. Il provoque des troubles neuropsychiatriques et des troubles neurocognitifs chez environ 50 % des patients. Le médicament est associé à des taux de lipides anormaux dans le plasma sanguin, mais les mécanismes moléculaires responsables des observations cliniques négatives sont inconnus.
Une nouvelle étude en ACS Pharmacologie et science translationnelle Sous la direction de Nav Raj Phulara, étudiant diplômé en chimie à l'Université du Maryland, Baltimore County (UMBC), une nouvelle approche combinée a été utilisée pour améliorer la compréhension des mécanismes concernés. Tout d'abord, l'imagerie tissulaire a montré que l'éfavirenz altère le métabolisme lipidique dans le cerveau des souris.
Les chercheurs ont ensuite étudié toutes les protéines présentes dans les sections cérébrales des souris et ont découvert que l'éfavirenz régulait à la baisse certaines enzymes. Tous ces changements pourraient être responsables des effets neuropsychiatriques négatifs du médicament. Si cela est prouvé, de nouveaux médicaments pourraient potentiellement être développés pour bloquer l'activité négative de l'éfavirenz tout en permettant à ses effets positifs de perdurer.
Les anomalies lipidiques dans le cerveau peuvent entraîner des effets indésirables tels que des troubles cérébraux et des maladies neurodégénératives, et le cerveau est globalement riche en lipides. C'est ce qui a servi de base à l'étude des lipides dans le cadre de cette étude.
Herana Kamal Seneviratne, auteur principal de l'étude et chimiste bioanalytique, Université du Maryland, comté de Baltimore
Cette nouvelle approche combinée pourrait également être appliquée à l'étude du métabolisme des lipides dans d'autres systèmes, comme le cœur et les reins. Deux autres étudiants du groupe de Seneviratne, Nimalee Jayasekera et Anderson Rivas, étudient déjà le métabolisme des lipides dans les tissus cardiaques. Les résultats pourraient éventuellement conduire à une réduction des lésions tissulaires chez les personnes prenant des médicaments dont la toxicité cardiaque est connue, comme certains médicaments de chimiothérapie.
Nouvelle approche, nouvelles perspectives
L’approche employée dans la nouvelle étude améliore les méthodes traditionnelles. Auparavant, les chercheurs étaient obligés de broyer les échantillons de tissus pour obtenir une bouillie homogène avant de les analyser. La méthode de spectrométrie de masse utilisée par Phulara et Seneviratne pour imager les échantillons préserve leur intégrité et conserve donc les informations spatiales. Les résultats indiquent quels lipides sont présents, leur abondance et où se trouve précisément chaque lipide sur une carte thermique pour chaque section de tissu.
La comparaison des résultats de ces études entre des souris traitées et non traitées à l’Efavirenz a montré que le médicament modifiait l’abondance de plusieurs lipides, en particulier dans les régions de l’hippocampe, du thalamus et du corps calleux.
Ensuite, lorsque les chercheurs ont étudié les protéines présentes dans les échantillons (leur « protéome »), ils ont découvert que 12 enzymes étaient beaucoup moins abondantes chez les souris traitées. Cette liste comprend des protéines impliquées dans le métabolisme énergétique et la production et le métabolisme des lipides. Les enzymes associées aux changements lipidiques guideront les recherches ultérieures sur les mécanismes moléculaires à l'origine de ces changements.
« La combinaison de l'imagerie tissulaire et de la protéomique est extrêmement puissante, et c'est l'un des aspects novateurs de ce travail », déclare Seneviratne. L'instrumentation haut de gamme disponible dans le laboratoire de Seneviratne et dans le bâtiment interdisciplinaire des sciences de la vie de l'UMBC a rendu ce travail possible, ainsi que la collaboration avec les biologistes du cancer de l'UMBC, Charles Bieberich et Apurv Rege, qui ont soutenu les études sur le traitement médicamenteux et sont co-auteurs de l'article.
Creuser plus profondément
Phulara cherche maintenant à comprendre comment les enzymes identifiées dans l'étude actuelle affectent le métabolisme lipidique. Pour ce faire, il manipulera l'expression des enzymes dans différents types de cellules cérébrales et observera les effets. Certaines cellules recevront de l'éfavirenz et d'autres non. L'observation des effets sur le métabolisme lipidique dans les deux groupes aidera à révéler comment les enzymes régulent le métabolisme lipidique dans des conditions normales et comment le médicament perturbe ce processus.
Phulara a commencé par cultiver des astrocytes de souris, un type de cellule cérébrale. Il collaborera avec des neurologues de la Johns Hopkins School of Medicine pour analyser des cellules humaines. Le groupe de Seneviratne travaille également sur le développement de techniques protéomiques qui conservent les informations spatiales, similaires aux méthodes d'imagerie par spectrométrie de masse lipidique utilisées par l'équipe.
« L’objectif général est le suivant : « Comment pouvons-nous cibler le métabolisme des lipides afin de minimiser les effets secondaires associés à ce médicament ? » », explique Seneviratne.
Une détection plus précoce pour de meilleurs résultats
Pour les médicaments qui provoquent des lésions cardiaques, comme la doxorubicine, un médicament de chimiothérapie courant, l’étude du métabolisme lipidique pourrait permettre de découvrir de nouveaux mécanismes par lesquels les lésions se produisent et aider les cliniciens à les reconnaître plus tôt. En général, les lésions ne sont détectées que lorsqu’elles sont très avancées et irréversibles, explique Seneviratne.
« Nous voulons connaître les premières signatures moléculaires des lésions. Nous pensons que le métabolisme lipidique nous fournira des marqueurs moléculaires précoces », explique Seneviratne. Il ajoute : « Les approches que nous avons développées dans cette étude pourraient être largement applicables aux toxicités rénales ou cardiotoxiques ou à toute autre toxicité, ainsi qu'aux maladies neurodégénératives. »
« C'est vraiment passionnant. Grâce à cette approche, nous pouvons même trouver de nouvelles cibles moléculaires pour différentes maladies », explique Phulara. « Si nous observons une altération du métabolisme lipidique en réponse à un médicament spécifique, nous pouvons cibler cette altération du métabolisme lipidique en prenant un autre médicament, ce qui, espérons-le, pourra aider à combattre la maladie. »
