Des chercheurs de l’Université métropolitaine de Tokyo ont découvert de nouvelles connaissances sur la manière dont les protéines GRB2 et SOS1 des cellules transmettent les signaux des récepteurs membranaires aux noyaux. Ils ont utilisé la résonance magnétique nucléaire (RMN) pour étudier comment et quelles régions spécifiques de GRB2 et SOS1 se lient les unes aux autres, en particulier comment elles déclenchent la séparation de phase liquide-liquide (LLPS). Les problèmes de transduction du signal sont une cause majeure de cancer : comprendre son fonctionnement pourrait conduire à de nouveaux traitements radicaux.
Les cellules biologiques fonctionnent à travers un réseau complexe de voies de signalisation, où les réactions dans des parties spécifiques de la cellule conduisent séquentiellement à d'autres via des changements structurels dans les protéines, un vaste relais biomoléculaire où les « bâtons » sont transmis à travers une cascade de protéines se liant et se modifiant mutuellement. . Cette procédure de « transduction du signal » est essentielle au bon fonctionnement des cellules ; les mutations dans les gènes codant pour ces protéines transmettant le signal sont responsables de nombreuses tumeurs et cancers. Dans la recherche de nouveaux traitements et méthodes de prévention, les scientifiques ont concentré leurs efforts sur la compréhension du fonctionnement du relais et de la manière dont l’ensemble du processus est régulé.
Une équipe de chercheurs dirigée par le professeur agrégé Teppei Ikeya de l'Université métropolitaine de Tokyo a étudié le rôle joué par GRB2 et SOS1, deux protéines connues pour jouer un rôle important dans la transmission des informations de certains récepteurs membranaires à la protéine RAS, elle-même un acteur clé dans transmettre des signaux au noyau cellulaire, où réside l'ADN. Cela conduit finalement la cellule à pouvoir utiliser le signal d’origine pour réguler la production de davantage de protéines. Cependant, le fonctionnement exact de cette voie n’est pas entièrement compris. Une des principales raisons à cela était la douceur, ou « la souplesse », de GRB2 et SOS1, qui les rendait difficiles à étudier avec des outils tels que la cristallographie aux rayons X et la cryomicroscopie électronique à transmission.
Aujourd’hui, l’équipe a utilisé des techniques de résonance magnétique nucléaire (RMN) et des outils statistiques de pointe pour découvrir de nouveaux détails sur la manière dont GRB2 et SOS1 participent à la transduction du signal. GRB2 est connu pour avoir trois domaines (NSH3, SH2, CSH3), où les deux domaines SH3 (NSH3, CSH3) se lient à la protéine SOS1. Alors que l’on a longtemps cru qu’ils se liaient tous deux avec la même force à SOS1, l’équipe a découvert que NSH3 avait dix à vingt fois plus d’affinité pour SOS1 que CSH3. Non seulement cela, ils ont également découvert des différences clés dans leur dynamique ; CSH3 présentait une mobilité libre et indépendante des autres domaines.
L’image obtenue était bien plus détaillée que tout ce qui avait été imaginé auparavant pour la transduction du signal RAS. Cela est également lié à des recherches récentes qui suggèrent que GRB2 et SOS1 participent à la séparation de phase liquide-liquide (LLPS), où ils forment des gouttelettes denses dans les cellules et régulent la force avec laquelle les signaux sont transmis au RAS. Dans le nouveau mécanisme de l'équipe, les parties de SOS1 collantes aux domaines SH3 seraient capables de lier plusieurs domaines NSH3 en raison de leur forte affinité, tandis que le domaine flexible CSH3 pourrait attirer d'autres molécules SOS1 libres. Cela conduit la protéine GRB1 à agir comme un pont, conduisant à des domaines vastes et flexibles riches en GRB2 et SOS1. C'est la première fois qu'un mécanisme est proposé pour les LLPS de GRB2 et SOS1.
Ce niveau de détail sans précédent fournit de nouvelles informations sur le fonctionnement de la signalisation cellulaire et peut nous aider à comprendre comment les pathologies prennent racine lorsqu’elles ne fonctionnent pas comme elles le devraient. L’équipe espère que leurs découvertes inspireront non seulement de nouvelles recherches, mais aussi des pistes vers de nouveaux traitements contre le cancer.
Ce travail a été soutenu par le programme de financement pour la recherche de base pour la science et la technologie évolutionnistes (CREST JPMJCR13M3 et JPMJCR21E5) de l'Agence japonaise pour la science et la technologie (JST), les subventions d'aide à la recherche scientifique (JP15K06979, JP19H05645) et la recherche scientifique sur Domaines innovants (JP15H01645, JP16H00847, JP17H05887, JP19H05773, JP26102538, JP25120003, JP16H00779 et JP21K06114) de la Société japonaise pour la promotion de la science (JSPS), de la Fondation Shimadzu et de la Fondation Precise Measurement Technology Promotion . Les expériences RMN ont été réalisées à l'aide de la plateforme RMN soutenue par le ministère de l'Éducation, de la Culture, des Sports, de la Science et de la Technologie (MEXT), numéro de subvention du programme JPMXS0450100021.