Des chercheurs de l’Université de Stanford ont développé des molécules de « récepteur leurre » qui inhibent la croissance du myélome multiple (MM) et du lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) chez la souris. Les molécules, décrites dans une étude à paraître le 26 juillet dans le Journal de médecine expérimentale (JEM), se sont également révélés non toxiques chez les singes, ce qui suggère qu’ils pourraient être utilisés pour traiter les humains atteints de l’une ou l’autre de ces maladies mortelles, qui sont deux des cancers du sang les plus courants dans le monde.
Le MM et le DLBCL sont des cancers qui se développent à partir des cellules B productrices d’anticorps du corps. Le taux de survie à cinq ans des patients diagnostiqués avec l’une ou l’autre de ces maladies est inférieur à 60 %. Ces dernières années, l’utilisation de cellules CAR T génétiquement modifiées pour tuer spécifiquement les cellules B cancéreuses s’est avérée efficace chez certains patients. Cependant, cette approche immunothérapeutique s’accompagne souvent d’effets secondaires importants et ne convient pas aux patients âgés, chez qui le MM et le DLBCL sont particulièrement fréquents.
Des thérapies ciblées sûres et efficaces sont donc toujours nécessaires pour les patients qui épuisent les options de traitement actuellement disponibles. »
Dr Yu Rebecca Miao, chargée de cours au Département de radio-oncologie de l’Université de Stanford
Miao a dirigé la nouvelle étude avec le Dr Kaushik Thakkar de l’Université de Stanford et le professeur Amato J. Giaccia, qui travaille maintenant à l’Oxford Institute for Radiation Oncology de l’Université d’Oxford. L’étude a été soutenue, en partie, par le Medical Research Council UK.
Miao et ses collègues ont soupçonné que deux protéines de signalisation cellulaire nommées APRIL et BAFF pourraient être des cibles thérapeutiques efficaces pour le MM et le DLBCL. En se liant à plusieurs protéines réceptrices de surface cellulaire différentes, APRIL et BAFF contrôlent le développement des cellules B normales. Mais des niveaux élevés d’APRIL et de BAFF favorisent la croissance et la survie des cellules B malignes, facilitant la progression du cancer du sang et la résistance au traitement. En particulier, APRIL est lié à la progression du MM, tandis que BAFF est associé au DLBCL.
Le BCMA est un récepteur de surface des cellules B qui se lie à la fois à APRIL et à BAFF. Miao et ses collègues ont cherché à savoir si une version soluble de BCMA, non attachée à la surface des cellules B, agirait comme un « récepteur leurre » pour éponger l’excès d’APRIL et de BAFF et empêcher ces protéines de stimuler la croissance des cellules B cancéreuses.
Les chercheurs ont découvert que le BCMA soluble était capable de se lier à APRIL et d’inhiber la croissance du MM chez la souris. Cependant, le récepteur leurre ne s’est lié que faiblement au BAFF et n’a donc pas pu réduire la croissance du DLBCL.
Miao et ses collègues ont donc conçu une version mutante de BCMA soluble qui se lie fortement à la fois à APRIL et à BAFF. Cette molécule, appelée sBCMA-Fc V3, a pu empêcher la croissance du MM et du DLBCL chez les rongeurs.
Notamment, sBCMA-Fc V3 a également réduit l’activité d’APRIL et de BAFF chez les singes cynomolgus sans provoquer d’effets secondaires significatifs. Cela suggère que le traitement avec sBCMA-Fc V3 ou des récepteurs leurres similaires pourrait être sûr et efficace chez l’homme.
« Collectivement, nos données soutiennent le sBCMA-Fc V3 en tant que candidat cliniquement viable pour le traitement du MM et du DLBCL », déclare Miao. « Les fonctions biologiques de BAFF et d’APRIL ne se limitent pas aux tumeurs malignes des lymphocytes B, mais s’étendent aux troubles auto-immuns et à d’autres maladies déclenchées par des lymphocytes B pathologiques, suggérant une indication clinique encore plus large pour le sBCMA-Fc V3. »
