Depuis que leurs effets anesthésiques ont été découverts il y a environ 180 ans, des anesthésiques inhalationnels ont été utilisés pour l'anesthésie générale dans les opérations chirurgicales. Cependant, le mécanisme de leur anesthésie n'a pas encore été entièrement révélé. Des études antérieures ont montré que les anesthésiques inhalationnels exercent leurs effets anesthésiques en agissant sur plusieurs protéines, mais la présence de molécules cibles inconnues a également été suggérée.
Dans de rares cas, les patients avec des récepteurs de ryanodine de type 1 anormaux (Ryr1) (mutations RYR1) sont connus pour être plus à risque d'hyperthermie maligne, qui peut être causée par des anesthésiques inhalationnels. Cependant, l'interaction moléculaire directe entre l'anesthésique inhalationnel et Ryr1 n'a pas été clairement démontrée, et la relation entre Ryr1 et les effets anesthésiques a également été inconnue.
Dans la présente étude, un groupe de recherche dirigé par le professeur Hiroki Ueda de la Graduate School of Medicine, l'Université de Tokyo, a constaté que Ryr1, qui est un canal de libération de calcium, induit une anesthésie générale en servant de molécule cible d'anesthésitique inhalationnelle.
Le groupe de recherche a d'abord confirmé que l'isoflurane et d'autres anesthésiques inhalationnels activent Ryr1 et stimulent la libération de calcium à partir du réticulum endoplasmique. Les résidus d'acides aminés dans RYR1 qui jouent un rôle important dans l'activation induite par l'isoflurane ont été identifiés et le site de liaison de l'isoflurane a été estimé. De plus, le groupe de recherche a créé une souris génétiquement modifiée (souris knock-in) qui exprimait le mutant Ryr1 qui ne répond pas à l'isoflurane. Lorsque les souris knock-in ont été exposées à l'isoflurane, ils ont démontré une sensibilité partiellement réduite à l'anesthésie par rapport aux souris normales.
De plus, de nouveaux composés qui ciblent le site de liaison putatif de l'isoflurane ont été identifiés à partir du dépistage des composés in silico et se sont avérés avoir des effets de type sédatif chez la souris. Ces résultats suggèrent que Ryr1 est une cible fonctionnelle de l'isoflurane qui est directement liée à ses propriétés anesthésiques.
Cette recherche révèle un aspect du mécanisme moléculaire des anesthésiques inhalationnels utilisés pour l'anesthésie générale. Il s'agit d'une nouvelle découverte car les études précédentes n'ont pas démontré la relation entre Ryr1 et les effets anesthésiques chez les mammifères. Une compréhension plus détaillée du mécanisme d'action des anesthésiques pourrait conduire au développement de meilleures méthodes anesthésiques et de traitement.
Les résultats de cette étude ont été publiés dans la version en ligne de l'American Scientific Journal Biologie PLOS le 3 juin 2025 (EDT).
Ce résultat a été obtenu dans le projet de synchronisation biologique de l'UEDA, un domaine de recherche de la recherche exploratoire pour les technologies avancées (ERATO) par la Japan Science and Technology Agency (JST). Dans le cadre de ce projet, JST poursuit « la biologie des systèmes pour comprendre les humains » en utilisant le rythme vedette du sommeil comme système modèle et vise à comprendre les informations sur le « temps biologique », qui transcende des molécules aux humains individuels vivant dans la société.
