Le rôle émergent de SETD2 dans la régulation de la fonction des cellules immunitaires met en lumière les stratégies thérapeutiques potentielles pour une gamme de maladies immunitaires. En tant que méthyltransférase clé, SETD2 facilite la triméthylation de la lysine 36 sur l'histone H3 (H3K36me3), une modification cruciale pour maintenir la stabilité génomique et réguler la transcription des gènes. Des découvertes récentes indiquent que SETD2 influence non seulement la tumorigenèse mais joue également un rôle pivot dans le développement, la différenciation et la fonction des cellules immunitaires.
L'implication de Setd2 dans le système immunitaire s'étend sur l'immunité innée et adaptative. Il s'est avéré essentiel dans l'auto-renouvellement et la différenciation des cellules souches hématopoïétiques (CSH), en maintenant un équilibre critique pour l'homéostasie immunitaire. La perte de SETD2 dans les CSH peut entraîner une instabilité du génome, une différenciation accrue vers les progéniteurs et l'épuisement du CSH. Cette perturbation altère non seulement la fonction immunitaire mais présente également un risque de transformation maligne.
Dans la réponse immunitaire innée, SETD2 a un impact significatif sur la polarisation des macrophages. Il inhibe la voie d'activation des macrophages M1 en supprimant le facteur 1-alpha inductible par l'hypoxie (HIF-1α), réduisant ainsi les réponses inflammatoires. À l'inverse, les niveaux réduits de SETD2 sont liés à une polarisation de M1 accrue et à l'activité glycolytique, ce qui pourrait exacerber des conditions telles que les lésions pulmonaires aiguës et l'ostéomyélite. De plus, il a été démontré que l'expression de SETD2 dans les mastocytes atténuait la mastocytose systémique, où sa perte peut entraîner des formes avancées de la maladie.
SETD2 joue également un rôle essentiel dans le système immunitaire adaptatif, en particulier dans le développement et la fonction des lymphocytes T. L'absence de recombinaison SETD2 altère la recombinaison des récepteurs des lymphocytes T (TCR), conduisant à l'arrêt du développement et à la lymphopénie des cellules T. De plus, SETD2 influence l'équilibre entre la différenciation des cellules Treg et Th17, où elle favorise la stabilité du Treg tout en supprimant les réponses pro-inflammatoires TH17. Ces effets régulatrices sont cruciaux pour contrôler les réactions auto-immunes et maintenir la tolérance immunitaire.
Dans la biologie des cellules B, SETD2 est indispensable pour le réarrangement du gène de l'immunoglobuline, crucial pour la diversité des anticorps et l'immunité adaptative. La perte de SETD2 entraîne une recombinaison défectueuse de V (D) J, entraver le développement des cellules B et prédisposant les cellules à la lymphomagenèse. De plus, les cellules B du centre germinal avec une fonction SETD2 réduite présentent une détection des dommages à l'ADN altérée, favorisant la progression du lymphome à cellules B.
À mesure que la recherche progresse, la compréhension des voies mécanistes régulées par SETD2 débloquera de nouvelles possibilités d'intervention thérapeutique. Le ciblage de SETD2 pourrait potentiellement moduler les fonctions des cellules immunitaires, offrant de nouveaux traitements pour les maladies auto-immunes, les conditions inflammatoires et les tumeurs malignes hématologiques.
