Il y a plus de trois décennies, la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) a approuvé Bacillus Calmette-Guérin (BCG) comme première immunothérapie contre le cancer. Et il est toujours utilisé aujourd'hui pour traiter le cancer de la vessie à un stade précoce.
Maintenant, une équipe de chercheurs de Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) et de Weill Cornell Medicine élargit le fonctionnement du traitement – une compréhension qui pourrait aider à améliorer l'efficacité des immunothérapies plus largement.
BCG est une souche affaiblie de la bactérie Mycobacterium bovisqui est utilisé dans le monde entier comme vaccin contre la tuberculose infantile. Dans le cancer de la vessie de traitement, le BCG est utilisé à des concentrations plus élevées, et l'hypothèse a longtemps été qu'elle fonctionne principalement en infectant les cellules cancéreuses locales attirant ainsi l'attention des cellules immunitaires du patient pour venir attaquer la tumeur – mais exactement comment Cela fonctionne n'a pas été entièrement clair. Les scientifiques n'étaient pas sûrs dans quelle mesure la réponse immunitaire qui élimine le cancer est dirigée contre les bactéries par rapport à la tumeur.
« C'est un exemple de thérapie qui s'est avéré cliniquement efficace avant de comprendre pleinement tous les mécanismes sous-jacents », explique le médecin-scientifique Michael Glickman, MD, directeur par intérim de la Marie-Josée Kravis Center for Cancer Immunobiology chez MSK et professeur de médecine à Weill Cornell Medicine.
Dans une nouvelle étude, publiée le 29 mai Cellule cancéreuseLe Dr Glickman et ses collègues ont montré que le BCG ne fonctionne pas seulement localement dans la vessie, mais reprogrammer et amplifier les cellules de la moelle osseuse qui donnent naissance à une classe de cellules immunitaires appelées cellules myéloïdes – stimulant la capacité du système immunitaire à lutter contre le cancer en général.
« La thérapie BCG a été l'une des immunothérapies les plus réussies pour le cancer », ajoute Steven Josefowicz, PhD, professeur agrégé de pathologie et de médecine de laboratoire à Weill Cornell Medicine et co-auteur de l'étude, avec le Dr Glickman. « Et maintenant, il est clair que cela améliore la capacité du système immunitaire inné à lutter contre le cancer. »
Le système immunitaire « inné » offre des défenses générales rapides contre les nouvelles menaces, tandis que le système immunitaire « adaptatif » prépare les réponses adaptées aux menaces qu'il a rencontrées précédemment.
La recherche a combiné une analyse sophistiquée des échantillons de sang de patients atteints de cancer de la vessie qui avaient été traités avec BCG avec des études sur des modèles de souris de cancer de la vessie.
L'étude a été dirigée par le co-primitif des auteurs Andrew Daman, PhD, chercheur postdoctoral au Josefowicz Lab, et Anthony Antonelli, PhD, un postdoc du Glickman Lab.
Sommaire
Étudier les effets de BCG en dehors de la vessie
Les scientifiques ont su que BCG, qui est injecté dans la vessie à travers un cathéter, agit localement comme une immunothérapie en améliorant la capacité des cellules T à éliminer les cellules cancéreuses. Mais exactement comment cela a été accompli n'était pas entièrement clair.
« La longue compréhension de la médecine a été que pour travailler comme traitement, le BCG doit être en contact direct avec le site tumoral », explique le Dr Daman. « Et vous pouvez introduire des concentrations élevées de BCG dans la vessie d'une manière que vous ne pouvez pas avec d'autres types de cancer, et qui ne nécessite pas de le pomper dans tout le corps, risquant des effets secondaires toxiques. »
La nouvelle étude cartose des effets plus larges de BCG à l'extérieur de la vessie.
Des recherches antérieures ont montré que lorsqu'elle est donnée comme vaccin, les bactéries BCG soulèvent les défenses générales du corps contre une variété d'autres infections, y compris les virus. Un récent essai clinique, par exemple, a révélé que le vaccin BCG a aidé à protéger les résidents des maisons de soins infirmiers contre les infections respiratoires virales.
« Ainsi, la question était de savoir si cette protection plus large et non spécifique qui est stimulée par le BCG dans le contexte des infections s'étend également au cancer », a déclaré le Dr Antonelli. « La compréhension scientifique avait été que BCG était essentiellement confiné à la vessie, où elle avait son effet. Mais cela ne se révèle pas être l'histoire complète. »
De nouvelles perspectives sur les effets anti-cancer de BCG
L'équipe a montré que lorsque BCG était administré à des souris dans leurs vessies, les bactéries se sont rendus à leur moelle osseuse – et pouvaient en fait être cultivées directement à partir de celle-ci.
Et c'est dans la moelle osseuse, où de nouvelles cellules immunitaires sont faites, que les bactéries influencent tout le corps – amorçant le système immunitaire inné pour réagir aux nouvelles menaces (tout comme pour les résidents de la maison de soins infirmiers recevant des vaccinations BCG).
Partant leur attention de la souris à des patients atteints de cancer de la vessie traités par BCG, les chercheurs ont utilisé le séquençage de cellule unique d'enrichissement des progénitrices (PIE-SEQ) – une méthode analytique spécialisée développée par le laboratoire de Josefowicz – qui étudie profondément un échantillon d'hématopoïétique rare et des cellules progénitrices à partir d'un simple échantillon d'hématopoïétique, la façon dont ces cellules sont généralement étudiées. Cette approche a permis aux chercheurs de comprendre comment le traitement du BCG affecte les cellules souches, le développement précoce des cellules immunitaires et les cellules myéloïdes matures qu'elles deviennent.
En comparant l'activité des gènes avant et après le traitement du BCG, les chercheurs ont découvert des changements importants. L'étude a montré que le traitement au BCG modifie la programmation des cellules souches et des cellules sanguines à un stade précoce dans la moelle osseuse. En conséquence, les nouvelles cellules immunitaires qui se développent à partir de ces cellules reprogrammées deviennent meilleures dans la lutte contre les tumeurs.
« Ces résultats montrent que cette formation du système immunitaire inné qui se produit avec le vaccin BCG se produit également dans le contexte de l'administration de la vessie du BCG pour traiter le cancer », explique le Dr Redelman-Sidi.
L'étude a été rendue possible par la collecte en cours d'échantillons de sang de patients atteints de cancer de la vessie traités par le BCG par le chirurgien urologique MSK Eugene Pietzak, MD, qui était co-auteur de l'étude. La recherche comprenait également des patients de l'Université McGill.
Combiner le BCG avec les inhibiteurs de point de contrôle
De plus, les scientifiques ont démontré chez la souris que lorsque le BCG était combiné avec un autre type d'immunothérapie appelé thérapie par inhibiteur de point de contrôle, il était mieux de rétrécir les tumeurs et de prolonger la vie que le seul traitement seul.
Les inhibiteurs des points de contrôle fonctionnent en libérant le « frein » sur les cellules T, permettant au corps de reconnaître et d'attaquer les cellules cancéreuses plus efficacement. Ces cellules T, à leur tour, prennent l'instruction des cellules myéloïdes que le papier montre que le BCG stimule, créant une synergie entre les deux approches.
« Donc, cela a des implications importantes pour l'immunothérapie plus généralement », explique le Dr Josefowicz. « Nous savons maintenant que cette reprogrammation des cellules immunitaires qui se produit dans la moelle osseuse qui améliore les réponses de l'immunité innée peut être une stratégie pour améliorer les effets des immunothérapies existantes. »
Les prochaines étapes de la recherche pourraient explorer de nouvelles façons de stimuler cette reprogrammation, ainsi que d'étudier si l'introduction de BCG dans la vessie pourrait stimuler l'efficacité de l'immunothérapie contre d'autres types de cancer.
« Bien sûr, en ce moment, c'est assez spéculatif », note le Dr Glickman.
BCG: une histoire de découverte chez MSK
Les études originales sur BCG ont été menées à MSK et ont lancé l'ère moderne de l'immunologie tumorale.
En 1959, les scientifiques de MSK Lloyd Old, MD, et Donald Clarke, PhD, ainsi que Baruj Benacerraf, MD, de l'Université de New York, ont publié un journal fondateur en Nature Cela a montré que les souris injectées avec du BCG ont développé une résistance aux tumeurs implantées. Ce fut la première démonstration directe que les défenses immunitaires du corps peuvent être réprimées contre le cancer. Aujourd'hui, le Dr Old est considéré comme le «père de l'immunologie tumorale moderne».
MSK a continué à jouer un rôle pionnier dans le développement de traitements d'immunothérapie qui changent la donne, notamment la thérapie par les lymphocytes T, la thérapie par inhibiteur des points de contrôle et les vaccins contre le cancer. Et cette année, MSK lance un nouveau programme de recherche sur l'immuno-oncologie autonome pour accélérer les progrès dans le domaine émergent.
« En plus de faire partie d'une longue histoire de recherche sur l'immunothérapie au MSK, c'est un excellent exemple de ce que nous voulons dire lorsque nous parlons du pouvoir de mener des recherches dans une institution où les efforts peuvent passer de manière assez transparente de la clinique au laboratoire et au dos », ajoute le Dr Glickman.
