En révélant comment les protéines musculaires à jeun signalent une résistance à l'insuline, cette étude ouvre la voie à des traitements personnalisés de diabète de type 2 basés sur des profils moléculaires individuels.
Étude: Signatures moléculaires personnalisées de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2. Crédit d'image: Microgen / Shutterstock.com
Une étude récente, publiée dans la revue Celluleutilisé la technologie protéomique de pointe pour cartographier les signatures moléculaires de la résistance à l'insuline chez les patients diabétiques.
Sommaire
Comprendre l'hétérogénéité du diabète de type 2
Le diabète de type 2 (T2D) est une condition métabolique en croissance rapide dans le monde caractérisée par une augmentation des taux de glycémie pendant le jeûne ou après la consommation alimentaire.
Le T2D est également associé à une résistance à l'insuline périphérique, qui affecte le muscle squelettique, le foie et le tissu adipeux. Une étude récente a documenté que plus de 500 millions de personnes vivent avec T2D dans le monde.
Les facteurs génétiques et environnementaux influencent la pathogenèse hétérogène du T2D. La stratification des sous-groupes et le phénotypage profond ont permis d'identifier des grappes T2D distinctes associées à divers résultats cliniques.
Cette constatation met en évidence la nécessité de considérer la variation continue de la fonction métabolique lors du diagnostic et du traitement des patients, car les catégories de diagnostic conventionnelles (telles que le T2D ou la tolérance normale du glucose) peuvent ne pas saisir pleinement la biologie sous-jacente.
Des études antérieures ont montré que le muscle squelettique est le tissu primaire associé à l'absorption du glucose stimulée par l'insuline et le principal site de résistance à l'insuline dans le T2D.
Une absorption de glucose stimulée par l'insuline pourrait être due à un défaut post-récepteur, comme le recrutement insuffisant du transporteur de glucose 4 (GLUT4) à la membrane plasmique et aux modifications post-traductionnelles. Il réduit l'abondance de molécules de signalisation ou de transporteurs de glucose dans des conditions normales.
Une évaluation complète à l'échelle du système est nécessaire pour développer des traitements personnalisés pour identifier les variations individuelles de signalisation de l'insuline contribuant à l'hétérogénéité T2D.
Bien que la protéomique basée sur la spectrométrie de masse ait été significativement exploitée dans la recherche sur le cancer, peu d'études liées à la protéomique dans les tissus pertinents liés à la résistance à l'insuline ont utilisé cette stratégie.
L'identification des différences de traits phénotypiques, des signatures de protéome et de phosphoprotéome, et des réponses variées aux stimuli environnementaux pourrait aider à déterminer les changements dans les protéines et voies causales. Ces informations pourraient permettre le développement de la médecine personnalisée pour le T2D.
À propos de l'étude
La présente étude a utilisé la technologie protéomique et profondément in vivo phénotypage pour cartographier les traits diabétogènes à base du paysage des protéines musculaires squelettiques des individus normaux et diabétiques.
Les hommes et les femmes présentant une tolérance au glucose normale (NGT) ou du T2D ont été recrutés. Tous les participants ont été jumelés en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle (IMC) et du statut de tabagisme.
Tout participant montrant une pression artérielle élevée (supérieure à 160/100 mm Hg), utilisant activement de la nicotine, diagnostiqué avec des maladies cardiovasculaires (MCV) ou traitées avec de la warfarine, de l'insuline, des corticostéroïdes ou du lithium a été exclue.
Des échantillons de biopsie ont été obtenus à partir du Vastus latéralis Muscle des participants éligibles avant et pendant la pince hyperinsulinémique-Euglycémique.
Cette approche a permis d'identifier les signatures moléculaires protéomiques et phosphoprotéomiques chez les individus à l'état à jeun et la dynamique de la signalisation aiguë de l'insuline.
Il est à noter que la plupart des femmes de l'étude étaient post ou péri-ménopausale, ce qui peut affecter les comparaisons métaboliques.
La cohorte de validation provenait d'une étude publiée précédemment pour confirmer la reproductibilité des résultats.
Conception de l'étude
La cohorte de découverte comprenait 77 participants et a été utilisée pour déterminer le paysage moléculaire de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2 (T2D). Parmi ceux-ci, 34 participants ont été diagnostiqués avec T2D et 43 personnes avaient NGT.
Une cohorte de validation a été conçue pour valider les résultats, qui se composaient de 34 personnes atteintes de T2D et 12 participants appariés présentant NGT.
Tous les participants à chaque cohorte ont subi un phénotypage glycémique in vivo, qui a révélé des niveaux élevés de glucose à jeun, d'homa-IR et de jeûne chez les personnes atteintes de T2D. Une diminution des valeurs M-dérivées de la pince hyperinsulinémique-Euglycémique a indiqué une réduction de la sensibilité à l'insuline du corps entier.
Résultats de l'étude
Une hétérogénéité significative de la valeur M de la sensibilité à l'insuline a été observée. Fait intéressant, certains participants atteints de DT2 ont présenté une sensibilité à l'insuline plus élevée que celles présentant une tolérance normale au glucose, opposant des méthodes de diagnostic conventionnelles et soutenant une approche de médecine de précision.
Les résultats expérimentaux ont indiqué l'importance du muscle squelettique, en particulier le phospho-signalisation, dans la sensibilité à l'insuline du corps entier.
Une variation du paysage protéomique au sein des groupes de diagnostic a été observée. Les associations stratifiées de protéome-phénotype ont révélé que la teneur en protéines mitochondriales était fortement corrélée avec la sensibilité à l'insuline du corps entier. Cependant, l'abondance mitochondriale n'était pas une caractéristique distincte du diagnostic T2D, ce qui suggère qu'elle reflète la sensibilité à l'insuline, et non l'état de la maladie.
De plus, l'étude a nouvellement impliqué la dégradation des protéines et les voies de renouvellement, y compris la protéolyse médiée par le protéasome et l'ubiquitine, ainsi que la signalisation Wnt et adrénergique, comme étant négativement corrélée à la sensibilité à l'insuline. Cela suggère que le renouvellement des protéines altéré peut contribuer à la résistance à l'insuline.
En revanche, une abondance plus élevée d'enzymes glycolytiques était négativement corrélée à la sensibilité à l'insuline.
L'étude a également souligné que le rapport des isoformes de lactate déshydrogénase (LDHA / LDHB) et les relations stoechiométriques globales entre les protéines de phosphorylation glycolytique et oxydative ont fourni un aperçu supplémentaire de la variation métabolique au-delà de l'abondance des protéines individuelles.
Un total de 118 phosphosites se sont révélés être liés à la résistance à l'insuline à l'état à jeun, contre 66 phosphosites exclusivement à l'état stimulé par l'insuline. De façon inattendue, l'étude a révélé que les signatures de phosphoprotéome à l'état à jeun étaient encore plus prédictives de la sensibilité à l'insuline que celles de l'état stimulé par l'insuline.
L'analyse d'enrichissement a indiqué que l'activation de la kinase N-terminale C-Jun (JNK) et des kinases de la famille p38 était liée à la résistance à l'insuline. Par conséquent, la voie JNK-P38 pourrait être un conducteur prédominant de la signalisation musculaire squelettique humaine aberrante dans la résistance à l'insuline.
Les tests cellulaires ont également déterminé le rôle de la protéine kinase 2 activé par la kinase MAP (MAPKAPK2) en tant que régulateur en amont de l'AMPKγ3 S65, crucial dans la régulation de la sensibilité à l'insuline musculaire squelettique.
Le site AMPKγ3 S65 a été uniquement trouvé chez l'homme et fortement corrélé avec la résistance à l'insuline, ce qui suggère que cela pourrait servir de marqueur spécifique à l'homme ou de cible thérapeutique.
La présente étude a démontré la nature complexe des voies de signalisation dérégulées dans la résistance à l'insuline. Surtout, les chercheurs ont constaté que bien qu'il y ait eu une altération de certaines voies de signalisation, d'autres composants, tels que l'AKT et certains de ses substrats en aval, sont restés fonctionnels même chez les individus sévèrement résistants à l'insuline, montrant que la résistance à l'insuline n'affecte pas uniformément tous les nœuds de signalisation.
L'étude a observé des différences distinctes spécifiques au sexe dans le protéome et le phosphoprotéome. Cependant, les signatures moléculaires de la résistance à l'insuline sont restées largement similaires entre les hommes et les femmes.
Alors que les mâles ont montré une expression plus élevée de protéines liées au métabolisme du glucose, les femelles ont montré une expression plus élevée de protéines liées au métabolisme des lipides. Cependant, les différences d'activité kinase, telles que la signalisation CaMK2 et MTOR, ont également émergé. Cela met en évidence la pertinence du sexe en tant que variable biologique.
Malgré ces différences, les signatures de signalisation liées à la résistance à l'insuline ont été largement conservées entre les sexes.
Limites
Les auteurs notent que la conception de la recherche clinique de l'étude identifie les associations plutôt que les mécanismes causaux. L'hétérogénéité du diabète de type 2 ajoute de la complexité, et l'échantillon, bien que plus grand que la plupart, peut ne pas représenter complètement tous les phénotypes T2D ou la diversité démographique.
La majorité des femmes étaient post ou péri-ménopausale, et les facteurs de confusion potentiels tels que l'alimentation et les médicaments n'ont pas été contrôlés de manière exhaustive. Des recherches supplémentaires, en particulier concernant le rôle fonctionnel du site AMPKγ3 S65, sont nécessaires.
Conclusions
La présente étude a identifié les voies moléculaires cruciales associées à la résistance à l'insuline. La signature moléculaire du muscle squelettique était fortement liée aux marqueurs cliniques de la sensibilité à l'insuline plutôt qu'au contrôle du glucose à jeun.
Les signatures du protéome et du phosphoprotéome du muscle squelettique à l'état de jeûne ont été identifiées comme des déterminants significatifs de la sensibilité à l'insuline du corps entier.
Les composants sélectifs de la signalisation de l'insuline, tels que les substrats AKT, sont restés actifs même chez les participants résistants à l'insuline. Cela suggère que la résistance à l'insuline n'affecte pas toutes les voies de signalisation de manière égale.
L'étude soutient la nécessité d'aller au-delà des groupes diagnostiques catégoriques et de se concentrer plutôt sur des stratégies individualisées et informées mécaniquement pour les soins T2D.
Les recherches futures doivent tenir compte de l'hétérogénéité du T2D chez les patients et se concentrer sur le développement de stratégies sur mesure pour le traitement T2D.
