Une équipe dirigée par des scientifiques du Baylor College of Medicine a découvert de nouvelles preuves soutenant un rôle de promotion du cancer pour l’enzyme MAPK6. L’étude, publiée dans la revue Avancées scientifiques, montre que MAPK6 favorise la croissance du cancer en activant la voie AKT, un mécanisme cellulaire connu favorisant le cancer. Les résultats suggèrent que les thérapies visant à interférer avec l’activité de MAPK6 dans le cancer peuvent offrir une approche de traitement efficace pour cette condition.
Les études sur le rôle de MAPK6 dans le cancer humain ont produit des résultats peu concluants. Certaines études ont conclu que MAPK6 favorisait la croissance du cancer tandis que d’autres indiquaient l’effet inverse. Dans la présente étude, nous avons étudié le rôle de MAPK6 dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses et modèles animaux de la maladie et avons également étudié le mécanisme intervenant dans les effets de MAPK6. »
Dr Feng Yang, auteur correspondant, professeur adjoint de biologie moléculaire et cellulaire, Baylor College of Medicine
Yang et ses collègues ont commencé par étudier l’effet de la surexpression du gène MAPK6 dans les cellules épithéliales humaines normales de la prostate ou du sein cultivées en laboratoire.
« Nous avons découvert que la surexpression de MAPK6 peut transformer des cellules normales en cellules ressemblant à des tumeurs », a déclaré Yang, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. « En outre, l’amélioration de l’expression de MAPK6 dans les lignées cellulaires de cancer de la prostate, de l’ovaire, du sein et du poumon non à petites cellules qui avaient déjà des niveaux faibles à élevés de MAPK6 a favorisé davantage la croissance de toutes les lignées cellulaires tumorales. »
Ces résultats suggèrent que l’élimination de MAPK6 des cellules tumorales pourrait réduire la croissance tumorale. En effet, l’abattage génétique de MAPK6 a considérablement réduit la croissance de plusieurs types de cellules cancéreuses en laboratoire.
Les chercheurs ont ensuite étudié le mécanisme de médiation de l’activité de promotion du cancer de MAPK6.
« Nous avions précédemment découvert que MAPK4, qui est étroitement liée à MAPK6, favorise la croissance du cancer en activant la voie AKT », a déclaré Yang. « Ici, nous avons découvert que MAPK6 active également AKT pour favoriser la croissance du cancer. MAPK4 et MAPK6 ajoutent un groupe phosphate à AKT, un processus appelé phosphorylation, mais MAPK6 phosphoryle un emplacement différent dans AKT que MAPK4, ce qui est essentiel pour la tumeur -promouvoir l’activité de MAPK6. »
MAPK6 ajoute un groupe phosphate à l’emplacement AKT identifié comme S473, qui est le même emplacement qui est phosphorylé par un complexe de protéine kinase mTOR favorisant le cancer appelé mTORC2.
« MAPK6 semble phosphoryler l’emplacement S473 dans AKT indépendamment de mTORC2 », a déclaré Yang. « C’est important car cela peut avoir des implications cliniques pertinentes. »
Les inhibiteurs de kinase pour mTOR sont actuellement testés dans des essais cliniques pour leur capacité à réduire la croissance du cancer ; Cependant, au fil du temps, les cellules cancéreuses semblent résister à cet effet inhibiteur et continuent de croître. Les découvertes de Yang et ses collègues en laboratoire montrent que tout en inhibant les activités MAPK6 et mTOR séparément, réduit la phosphorylation d’AKT et la croissance des cellules cancéreuses, l’inhibition des deux permet d’obtenir simultanément une activité de suppression tumorale plus robuste.
« Nos résultats montrent que la voie favorisant le cancer AKT peut être activée indépendamment par mTORC2 et MAPK6. Par conséquent, nous proposons que l’inhibition de l’activité mTORC2 ne contrôle pas efficacement la croissance du cancer car, dans de nombreux cas, MAPK6 peut compenser le manque d’activité mTORC2 en soutenant indépendamment l’activation d’AKT et la croissance du cancer », a expliqué Yang.
Les résultats suggèrent que MAPK6 fournit aux cellules cancéreuses un moyen d’échapper à l’effet suppresseur de croissance des inhibiteurs de mTOR qui a été observé en clinique.
« D’autres études sont nécessaires, mais nous suggérons que la combinaison des inhibiteurs de MAPK6 et de mTOR pourrait fournir une approche plus efficace et plus durable pour réduire la croissance du cancer », a déclaré Yang.
Parmi les autres contributeurs à ce travail figurent Qinbo Cai, Wolong Zhou, Wei Wang, Bingning Dong, Dong Han, Tao Shen, Chad J. Creighton et David D. Moore. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Xiangya Hospital of Central South University et University of California – Berkeley.
Cette recherche a été financée par des subventions des programmes de recherche médicale dirigés par le Congrès du ministère de la Défense (W81XWH-17-1-0043), du Cancer Prevention and Research Institute of Texas (RP130651) et des National Institutes of Health (CA125123).
