Un article de synthèse publié dans Le Journal d’investigation clinique décrypte la relation entre les erreurs innées rares de l’immunité à l’interféron de type I et le développement de la pneumonie grave de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Étude : Déverrouiller le COVID-19 potentiellement mortel grâce à deux types d’erreurs innées d’IFN de type I. Crédit d’image : Lightspring / Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Deux types de maladies génétiques rares de l’immunité innée ont été identifiées chez l’homme. L’une est les erreurs innées rares de l’immunité à l’interféron de type I (IFN) dues aux variantes des gènes régissant l’immunité à l’IFN de type I. L’autre maladie est une erreur innée rare de développement d’auto-anticorps dirigés contre les IFN de type I due à des variants du gène régulateur auto-immun (AIRE) contrôlant la tolérance des lymphocytes T.
L’énorme quantité de recherches menées pendant la pandémie de COVID-19 a découvert que ces deux erreurs innées de l’immunité IFN de type 1 représentent environ 15 à 20 % des cas graves de pneumonie liée au COVID-19 chez les personnes non vaccinées.
Erreurs innées de l’immunité IFN de type 1 et infections virales
Les humains ont jusqu’à présent été identifiés comme ayant 21 types d’erreurs innées d’immunité IFN de type I. La première découverte a été faite en 2003 chez un enfant atteint d’encéphalite à virus herpès simplex qui présentait un déficit complet en STAT1 autosomique récessif (RA). Ce déficit est associé à la perte des réponses IFN de type I, II et III, prédisposant les patients à de nombreuses maladies virales.
L’incidence du déficit AR complet en STAT2 et du AR complet en facteur régulateur IFN 9 est relativement faible. Néanmoins, ces conditions prédisposent les patients à une gamme étroite d’infections virales.
Des erreurs innées de déficiences des chaînes 1 et 2 des récepteurs IFN-α/β (IFNAR1 et IFNAR2) ont également été identifiées. Ces patients ne sont sensibles qu’à quelques infections virales, l’encéphalite à virus herpès simplex et la grippe aiguë étant les infections les plus fréquemment détectées. Ces déficiences rendent les individus résistants aux infections virales les plus courantes. Ces observations indiquent que l’immunité à l’IFN de type I est nécessaire pour éliminer seulement une petite gamme de virus et qu’il existe des mécanismes indépendants de l’IFN de type I pour induire une immunité antivirale à large spectre.
Des erreurs innées de JAK1 et TYK2, constitutivement associées à IFNAR1 et IFNAR2, respectivement, ont été identifiées. Les patients présentant un déficit en AR JAK1 sont sensibles à quelques infections virales dues à une immunité IFN de type I altérée. Chez une certaine fraction de patients présentant un déficit en AR TYK2, des réponses altérées à l’interleukine 23 (IL-23) ont été constatées, ce qui les prédispose aux infections mycobactériennes. La réponse IFN de type I est partiellement affectée chez ces patients, et la réponse IFN de type III est principalement maintenue.
L’induction de réponses IFN de type I à une infection virale dépend d’une gamme de facteurs de transcription et de régulateurs, notamment NEMO, TBK1, IRF3 et IRF7. Des déficiences en AR de ces protéines ont été identifiées. Les patients présentant un déficit en AR IRF7 sont susceptibles de développer une pneumonie grippale sévère. En revanche, les patients présentant un déficit autosomique dominant (AD) IRF3 ou TBK1 sont sensibles à l’encéphalite à virus herpès simplex.
D’autres erreurs innées de l’immunité IFN de type 1 comprennent les déficiences AR de TLR7, IRAK4 et MyD88. Les patients présentant ces déficiences courent un risque plus élevé de pneumonie critique à la COVID-19.
Erreurs innées d’immunité ou de tolérance IFN de type I. À gauche, au milieu : les variants de gènes exprimés dans les cellules épithéliales médullaires thymiques, indiqués en rouge, sont liés à un défaut de sélection des lymphocytes T et à la production d’auto-anticorps IFN de type I. À droite : les variantes des gènes indiqués en rouge modifient les voies d’induction et de réponse de l’IFN de type I.
Erreurs innées de tolérance IFN de type 1
Outre les erreurs innées des gènes liés à l’IFN de type I, des auto-anticorps ciblant les IFN de type I ont également été découverts. Ces auto-anticorps altèrent l’activité des IFN. La maladie est médicalement appelée syndrome polyglandulaire auto-immun de type 1 (APS-1) et se caractérise par le développement de plusieurs maladies auto-immunes spécifiques à un organe.
Les défauts innés du gène AIRE sont la principale étiologie de cette affection. De plus, des études ont montré qu’AIRE favorise l’expression de plusieurs auto-antigènes spécifiques aux tissus et contrôle la tolérance immunitaire des lymphocytes T.
Déficit en IFN de type I et COVID-19 sévère
L’effort génétique humain COVID a été lancé pendant la pandémie pour identifier un lien de causalité entre les erreurs innées d’immunité monogénique et le développement de la pneumonie COVID-19 critique, qui est responsable de la majorité des décès liés au COVID.
L’hypothèse initiale émise par la communauté scientifique était que la pneumonie critique due au virus de la grippe saisonnière et la pneumonie critique due au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) pourraient être alléliques.
Trois gènes principaux de susceptibilité à la grippe, dont IFR7, IRF9 et TLR3, ont été sélectionnés pour l’analyse. En outre, dix autres gènes liés à ces gènes de base de la grippe et à des variants germinaux liés à d’autres infections virales critiques ont été inclus.
Les résultats de l’analyse génétique ont révélé que les niveaux toniques d’IFN de type I dans les cellules épithéliales respiratoires (REC) sont vitaux pour la défense de l’hôte contre le SRAS-CoV-2. Un lien de causalité a été identifié entre les déficiences en RA dans l’IFR7, l’IRF9 et la pathogenèse du TLR3 et du COVID-19.
De plus, un déficit en TLR7 récessif lié à l’X a été observé chez 1 à 2 % des patients masculins atteints d’une pneumonie COVID-19 critique. Un déficit récessif en TLR7 a également été observé chez 10 % des enfants atteints de pneumonie au COVID-19. Mécaniquement, on a constaté que de rares variantes de TLR7 altéraient le recrutement de cellules dendritiques dans les voies respiratoires en réponse à l’infection par le SRAS-CoV-2, entraînant la perte de l’immunité protectrice médiée par l’IFN de type I.
La présence d’auto-anticorps préexistants contre l’IFN de type I a été impliquée dans la pathogenèse critique du COVID-19. Une pneumonie critique au COVID-19 a été observée chez plusieurs patients atteints d’APS-1. Ces anticorps auto-immuns retardent la réponse génique stimulée par l’IFN de type I dans les leucocytes et la muqueuse nasale. L’analyse d’échantillons sanguins pré-pandémiques a révélé que la prévalence de ces anticorps reste stable jusqu’à l’âge de 65 ans et augmente par la suite après l’âge de 80 ans.
Le dépistage des auto-anticorps contre les IFN de type I serait donc vital pour déterminer le pronostic du COVID-19. Des études ont montré que chez 20% des personnes vaccinées, une pneumonie hypoxémique se produit en raison de ces auto-anticorps.
Des preuves récentes ont indiqué que les auto-anticorps ciblant l’IFN de type I sont responsables de l’infection par le virus de l’herpès simplex chez les patients hospitalisés COVID-19. Dans l’ensemble, une implication significative des auto-anticorps ciblant l’IFN a été établie dans quatre maladies virales, notamment la pneumonie COVID-19 critique, la pneumonie grippale, les réactions indésirables au vaccin contre le virus de la fièvre jaune (YFV-17D) et le zona récurrent ou disséminé causé par le virus varicelle-zona.
