Le glioblastome est resté l'un des cancers les plus difficiles à traiter, résistant même aux dernières avancées de l'immunothérapie. Mais de nouvelles recherches de Sylvester Comprehensive Cancer Center, qui fait partie de l'École de médecine de l'Université de Miami Miller, suggère une voie à suivre: supprimer une protéine appelée ZNF638 déclenche une réponse immunitaire antivirale, ce qui rend les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire plus efficaces. La découverte offre non seulement une nouvelle stratégie de traitement potentielle, mais identifie également le ZNF638 comme un biomarqueur qui pourrait aider à personnaliser l'immunothérapie pour les patients. Les résultats apparaissent dans le numéro du 17 mars de la Journal of Clinical Investigation.
Le glioblastome est le type de tumeur du cerveau le plus courant chez les adultes, avec environ 12 000 cas aux États-Unis chaque année. Malgré la prévalence de la maladie, les résultats pour les patients atteints de glioblastome se sont à peine améliorés au cours des 20 dernières années. Avec un microenvironnement fortement immunosuppresseur, des présentations très variables entre les patients et des conditions chirurgicales physiquement difficiles, le glioblastome reste exceptionnellement difficile à traiter.
Les tumeurs cérébrales sont l'un des ennemis les plus formidables de la médecine. Nos options de traitement actuelles sont tout simplement insuffisantes. «
Ashish H. Shah, MD, auteur principal de l'étude, neurochirurgien et chercheur à Sylvester
L'inhibition du point de contrôle immunitaire a été utilisée avec succès pour traiter plus d'une douzaine de cancers divers, mais parce que les cancers du cerveau sont dans un environnement aussi fortement immunitaire, le traitement a largement échoué dans les tentatives au cas par cas à ce jour. « Pour de nombreux autres cancers, les immunothérapies ont complètement changé le domaine, mais pour les tumeurs cérébrales, nous n'avons pas vu la même amélioration », a déclaré Shah. « Du moins, pas encore. »
Apprendre ce qui pourrait rendre les thérapies de point de contrôle immunitaire plus efficaces – ou efficaces du tout – pour les patients atteints de glioblastome est essentiel pour comprendre comment traiter les patients le mieux. Selon la nouvelle étude de Shah, le mimétisme viral peut être la réponse.
Mimétisme viral
Le mimétisme viral, un outil au bord d'attaque du traitement du cancer, peut être le chemin principal pour rendre l'inhibition du point de contrôle immunitaire efficace pour traiter le glioblastome.
L'objectif du mimétisme viral est de tromper le corps en faisant penser que la tumeur a une infection virale, provoquant une réponse immunitaire. Au cours des millions d'années, le génome humain a collecté des fragments de virus appelés rétrovirus endogènes humains. La plupart du temps, notre corps fait taire ces gènes rétroviraux à travers divers mécanismes, en particulier le complexe protéique Hush. Dans le mimétisme viral, les cliniciens déclenchent le corps du patient à «non-silence» ces fragments viraux inactifs. Ces fragments anciens ne sont pas assez forts pour provoquer une véritable infection virale, mais elles déclenchent toujours une réponse immunitaire antivirale. Cette réponse antivirale peut rendre les tumeurs plus sensibles aux immunothérapies.
« Nous utilisons l'évolution pour attaquer les tumeurs », a déclaré Shah. Le mimétisme viral a d'abord été utilisé avec succès pour rendre le cancer de l'ovaire plus sensible à l'ICI en 2015. Il a depuis été utilisé dans au moins quatre autres cancers, et c'est un domaine de recherche en développement rapide. Mais il n'avait pas été appliqué avec succès aux tumeurs cérébrales jusqu'à ce que le nouveau travail de Shah.
Virus anciens sans lien
La question de Shah et de son équipe était donc de savoir comment ils pouvaient utiliser le mimétisme viral pour faire fonctionner les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire pour le glioblastome. Pour cela, ils se sont tournés vers le ZNF638, un régulateur clé du groupe de protéines qui gardent les rétrovirus silencieux. En supprimant le Znf638 dans la tumeur, ils pourraient créer une réponse de mimétisme viral, ouvrant les portes aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire traitant enfin le glioblastome.
Les chercheurs ont d'abord recherché des bases de données sur le cancer, documentant les associations entre le ZNF638 et les facteurs liés à l'immuno-lien tel que l'infiltration des cellules immunitaires. Ils ont analysé les données génétiques des patients atteints de glioblastome et ont constaté que les patients qui étaient plus sensibles au traitement par inhibiteur du point de contrôle immunitaire avaient naturellement des expressions plus faibles de ZNF638 et des taux de survie plus élevés. Les expériences cellulaires et le séquençage d'ARN unique ont révélé que les tumeurs avec un faible ZNF638 avaient tendance à avoir plus d'infiltration de cellules immunitaires et que le système de surveillance des rétrovirus était actif. Cette connexion Znf638-Antiviral a également été observée dans les données publiées des patients. Il était possible que le ciblage du ZNF638 puisse créer des conditions de «mimétisme viral» dans les tumeurs.
Armés de ces résultats, les chercheurs ont testé les impacts de la suppression du ZNF638 dans les tests précliniques, ne le ciblant que dans les cellules tumorales et laissant des tissus cérébraux sains intacts. La combinaison du ciblage du ZNF638 avec le traitement des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire a amélioré l'efficacité du traitement: la suppression de Znf638 avait diminué la croissance tumorale, une infiltration accrue des lymphocytes à cellules T et une amélioration des temps de survie.
« Les résultats les plus surprenants étaient dans les données cliniques, où les patients avec une faible expression de Znf638 avaient amélioré les réponses à l'immunothérapie », a déclaré Jay Chandar, étudiant en quatrième année en médecine au laboratoire de Shah et co-auteur de l'étude. « Cela a fortement soutenu notre idée que le renversement du ZNF638 rendrait les tumeurs plus sensibles à l'immunothérapie. »
« Avec des essais précédents utilisant l'ICI pour traiter le glioblastome ayant largement échoué, il est excitant de trouver une nouvelle cible thérapeutique et de voir que le mimétisme viral pourrait aider », a déclaré Deepa Seetharam, Ph.D., érudit postdoctoral au Département de neurochirurgie et d'étude co-auteur. « Je suis optimiste, cela pourrait améliorer les pronostics pour les patients atteints de glioblastome. »
L'avenir de l'immunothérapie pour le glioblastome
Les résultats prometteurs indiquent que le ZNF638 est un biomarqueur, façonnant des plans de traitement personnalisés. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ne sont pas actuellement approuvés pour le traitement du glioblastome, donc les patients précédents ont été au cas par cas, a déclaré Shah. L'utilisation de ZNF638 comme biomarqueur pourrait aider à changer cela en prédisant quels patients seraient probablement sensibles à la thérapie ICI.
Bien qu'un nouveau biomarqueur soit le résultat le plus immédiat, l'objectif à long terme reste à développer un médicament pénétrant au cerveau pour cibler le ZNF638 dans le glioblastome, permettant à l'ICI d'être utilisé efficacement pour traiter plus de patients.
« Ensuite, nous allons vraiment changer le jeu », a déclaré Shah. « Un traitement synergique comme celui-ci est l'avenir de l'immunothérapie dans le traitement du glioblastome. »
