Les chercheurs de Charité – Universitätsmedizin Berlin et le centre de Delbrück Max ont détaillé le mécanisme précis par lequel la molécule de signalisation inflammatoire IL-12 contribue à la maladie d'Alzheimer. L'étude a été publiée dans la revue « Nature Aging ».
La microglie, les cellules immunitaires du cerveau, sert généralement de gardiens diligents. Ils éliminent les intrus tels que les microbes et éliminent les débris cellulaires – y compris les plaques typiques de la maladie d'Alzheimer. Cependant, à mesure que notre cerveau vieillit, la microglie change également. Alors que certains continuent de fonctionner efficacement, d'autres perdent progressivement leur rôle protecteur et commencent à sécréter de petites quantités de messagers inflammatoires.
L'un de ces messager est l'interleukin-12 (IL-12). Grâce à des analyses méticuleuses, des équipes de recherche dirigées par le professeur Frank Heppner, directeur du Département de neuropathologie de Charité – Universitätsmedizin Berlin, et le professeur Nikolaus Rajewsky, directeur du Berlin Institute for Medical Systems Biology du Max Delbrück démence. Leur étude, publiée dans « Nature Ageging », pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies combinées.
Pendant des décennies, les recherches d'Alzheimer se sont concentrées presque exclusivement sur les dépôts amyloïdes-bêta et tau, tandis que l'inflammation était considérée comme un effet secondaire. Ce n'est que récemment que nous avons commencé à reconnaître que les processus inflammatoires peuvent être un principal moteur de la progression de la maladie. «
Professeur Frank Heppner, directeur du Département de neuropathologie de Charité – Universitätsmedizin Berlin
En 2012, le laboratoire de Heppner a rapporté en médecine de la nature que le blocage de l'IL-12 et de l'IL-23 réduisait considérablement les changements cérébraux liés à l'Alzheimer chez les souris. « Mais nous ne pouvions pas démêler le mécanisme sous-jacent avec des techniques standard », explique Heppner. Il a estimé que les analyses d'une seule cellule pourraient fournir des indices plus décisifs, il a donc demandé à Rajewsky de collaborer.
Cellules cérébrales collantes et emmêlées
Tout au long de la vie, les cellules se réfèrent à leurs instructions génétiques pour répondre aux stimuli externes. Les chercheurs utilisent des analyses monocellulaires pour observer ce processus, reconstruisant quels gènes sont lus et traduits en protéines dans des milliers de cellules individuelles simultanément. Ces analyses génèrent des ensembles de données massifs, qui peuvent désormais être analysés à l'aide de l'intelligence artificielle et de l'apprentissage automatique. Cependant, un défi majeur dans l'utilisation de la technologie de séquençage unique est d'isoler les cellules individuelles d'un échantillon de tissu sans les endommager ou provoquer des changements involontaires. « Dans le vieillissement des cerveaux de souris – en particulier ceux qui ont des plaques d'Alzheimer – les cellules sont tellement collées ensemble et emmêlées que les séparer proprement est presque impossible », explique Rajewsky.
Son équipe a passé plusieurs années à perfectionner une solution de contournement. Au lieu d'isoler des cellules entières, elles extraient les noyaux cellulaires du tissu cérébral et analysent l'ARN présent dans chaque cellule. En références croisées avec des données accessibles au public, telles que l'Atlas Allen Brain, ils peuvent s'assurer que leur méthode fournit un instantané représentatif de toutes les populations de cellules. Pour la présente étude, ils ont séquencé l'ARN de plus de 80 000 noyaux cellulaires et ont développé des workflows spécialisés pour traiter les données. Ils ont également reconstruit la communication entre les cellules. « Nos équipes se sont assis à plusieurs reprises ensemble pour essayer d'interpréter ces données très complexes », explique Rajewsky. « Cette optimisation précoce minutieuse a été cruciale – sans elle, nous n'aurions pas pu détecter ces connexions. »
Comment l'IL-12 endommage le cerveau d'Alzheimer
L'IL-12, précédemment connu principalement pour son rôle dans les maladies auto-immunes comme la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde, semble jouer un rôle pivot dans la progression d'Alzheimer. Il endommage deux types de cellules cérébrales clés: les oligodendrocytes matures, qui produisent normalement la myéline – la couche isolante grasse autour des fibres nerveuses essentielles pour la transmission rapide du signal; et les interneurones, qui sont particulièrement importants pour la cognition et la mémoire. La liaison d'IL-12 aux interneurones les fait mourir. Un cercle vicieux commence: à mesure que plus de microglies produisent l'IL-12, plus de cellules cérébrales subissent des dommages. Pendant ce temps, les microglies fonctionnelles restantes deviennent surchargées par la tâche de nettoyer les débris cellulaires supplémentaires et ne parviennent donc pas à éliminer les plaques d'Alzheimer.
Pour vérifier ce mécanisme, les chercheurs l'ont testé chez la souris et dans le tissu humain. Lorsque l'équipe de Heppner a bloqué l'IL-12 dans les cultures cellulaires et les modèles de souris, ils pourraient endiguer les changements liés aux maladies. Les micrographies électroniques de tissu cérébral de souris prises à l'Institut Max Planck pour les sciences multidisciplinaires de Göttingen ont également montré comment la structure de la myéline et la densité des fibres nerveuses ont changé selon que la voie de signalisation de l'IL-12 était présente ou absente. Les analyses spectrométriques de masse (lipidomique) de l'Université de Zurich ont confirmé la composition altérée de la couche isolante riche en graisses. L'étude du tissu d'autopsie des patients d'Alzheimer a fourni une confirmation supplémentaire des résultats – plus la maladie est avancée, plus l'IL-12 était présente dans le tissu. Les cultures cellulaires avec des oligodendrocytes humains étaient également extrêmement sensibles à l'IL-12.
Thérapie combinée potentielle
« Nous avons maintenant une image très détaillée de ce mécanisme, avec des technologies unicellulaires servant de catalyseur crucial. La seule question restante est de savoir quel type de cellule IL-12 a un impact en premier – les oligodendrocytes, les interneurones, ou les deux simultanément ».
L'étude a des implications immédiates car il y a déjà des médicaments sur le marché qui bloquent l'IL-12. Les chercheurs espèrent que les cliniciens s'appuyeront sur leurs résultats et initieront des essais cliniques. « Si ces médicaments s'avèrent efficaces, ils seraient une nouvelle flèche dans le carquois. La Alzheimer n'a pas seulement une cause. Un axe de la maladie est également contrôlé par le système immunitaire, au moins chez certains patients. Le ralentissement de la neurodégénération nécessitera une thérapie combinée », souligne Heppner. Une telle approche pourrait commencer au début du processus pathologique, car l'IL-12 peut être mesurée dans le sang ou le liquide céphalorachidien, ajoute-t-il.
Pendant ce temps, les équipes de Charité et du Max Delbrück Center explorent une nouvelle hypothèse: la microglie microplastique dans la conduite cérébrale pourrait-elle produire IL-12? « La microglie peut avoir du mal à traiter les réactions inflammatoires microplastiques, déclenchant », suggère Rajewsky. « Cela pourrait révéler un lien entre les facteurs environnementaux et les maladies généralisées. » Bien que non prouvés, les deux équipes le considèrent comme une direction de recherche convaincante et importante.
