L'intestin humain moyen contient environ 100 000 milliards de microbes, dont beaucoup sont en compétition constante pour des ressources limitées. « C'est un environnement très hostile », explique César de la Fuente, professeur adjoint présidentiel en bio-ingénierie et en ingénierie chimique et biomoléculaire à la faculté d'ingénierie et de sciences appliquées, en psychiatrie et microbiologie à la faculté de médecine Perelman et en chimie à la faculté des arts et des sciences. « Toutes ces bactéries cohabitent, mais se combattent aussi entre elles. Un tel environnement peut favoriser l'innovation. »
Dans ce conflit, le laboratoire de de la Fuente voit le potentiel de nouveaux antibiotiques, qui pourraient un jour contribuer à renforcer les défenses de l'humanité contre les bactéries résistantes aux médicaments. Après tout, si les bactéries de l'intestin humain doivent développer de nouveaux outils pour lutter les unes contre les autres pour survivre, pourquoi ne pas utiliser leurs propres armes contre elles ?
Dans un nouvel article publié dans Celluleles laboratoires de de la Fuente et Ami S. Bhatt, professeur de médecine (hématologie) et de génétique à Stanford, ont étudié le microbiote intestinal de près de 2 000 personnes et découvert des dizaines de nouveaux antibiotiques potentiels. « Nous considérons la biologie comme une source d'information », explique de la Fuente. « Tout n'est que code. Et si nous parvenons à mettre au point des algorithmes capables de trier ce code, nous pourrons accélérer considérablement la découverte d'antibiotiques. »
Ces dernières années, le laboratoire de de la Fuente a fait la une des journaux pour avoir trouvé des antibiotiques candidats dans tous les domaines, depuis les informations génétiques de créatures disparues comme les Néandertaliens et les mammouths laineux jusqu'à des masses de bactéries dont le matériel génétique a été analysé par le laboratoire à l'aide de l'intelligence artificielle. « L'un de nos principaux objectifs est d'exploiter les informations biologiques du monde entier pour en faire une source d'antibiotiques et d'autres molécules utiles », explique de la Fuente. « Plutôt que de nous fier à des méthodes traditionnelles et laborieuses qui impliquent de collecter des échantillons de sol ou d'eau et de purifier les composés actifs, nous exploitons la vaste gamme de données biologiques trouvées dans les génomes, les métagénomes et les protéomes. Cela nous permet de découvrir de nouveaux antibiotiques à la vitesse numérique. »
Étant donné que les bactéries évoluent rapidement, de la Fuente et ses coauteurs ont émis l'hypothèse qu'un environnement qui encourage la compétition – comme l'intestin humain – pourrait abriter de nombreux composés antimicrobiens inconnus. « C'est lorsque les ressources manquent », souligne de la Fuente, « que la biologie trouve vraiment des solutions innovantes. »
Le groupe s'est concentré sur les peptides, de courtes chaînes d'acides aminés, qui se sont déjà révélés prometteurs en tant que nouveaux antibiotiques. « Nous avons exploité informatiquement plus de 400 000 protéines », explique de la Fuente, faisant référence au processus par lequel l'IA lit les lettres du code génétique et, après avoir été formée sur un ensemble d'antibiotiques connus, prédit quelles séquences génétiques pourraient avoir des propriétés antimicrobiennes.
Il est intéressant de noter que ces molécules ont une composition différente de ce qui est traditionnellement considéré comme antimicrobien. Les composés que nous avons découverts constituent une nouvelle classe, et leurs propriétés uniques nous aideront à comprendre et à élargir l'espace de séquence des antimicrobiens.
Marcelo DT Torres, chercheur associé au laboratoire de la Fuente et premier auteur de l'article
Bien entendu, ces prédictions doivent ensuite être validées expérimentalement. Après avoir trouvé quelques centaines d’antibiotiques candidats, les chercheurs en ont sélectionné 78 pour les tester sur de vraies bactéries. Après avoir synthétisé ces peptides, les chercheurs ont exposé des cultures bactériennes à chaque peptide et ont attendu 20 heures pour voir quels peptides inhibaient avec succès la croissance bactérienne. De plus, l’équipe a ensuite testé les antibiotiques candidats sur des modèles animaux.
Plus de la moitié des peptides testés ont fonctionné – c'est-à-dire qu'ils ont inhibé la croissance bactérienne des bactéries amies ou pathogènes – et le principal candidat, la prévotelline-2, a démontré des capacités anti-infectieuses comparables à celles de la polymyxine B, un antibiotique approuvé par la FDA utilisé aujourd'hui pour traiter les infections multirésistantes aux médicaments, suggérant que le microbiome intestinal humain pourrait contenir des antibiotiques qui trouveront un jour une application clinique.
« J’ai été très surpris d’identifier la prévotelline-2, dont les activités sont comparables à celles de l’un de nos antibiotiques de dernier recours, la polymyxine B », explique Bhatt. « Cela suggère que l’exploration du microbiome humain pour trouver de nouvelles classes intéressantes de peptides antimicrobiens est une voie prometteuse pour les chercheurs et les médecins, et plus particulièrement pour les patients. »
