Les scientifiques identifient le premier marqueur génétique de la gravité de la SEP, ouvrant la porte à la prévention de l’invalidité à long terme.
Une étude portant sur plus de 22 000 personnes atteintes de sclérose en plaques a découvert la première variante génétique associée à une progression plus rapide de la maladie qui peut priver les patients de leur mobilité et de leur indépendance au fil du temps. La sclérose en plaques (SEP) est le résultat de l’attaque par erreur du système immunitaire du cerveau et de la moelle épinière, entraînant des poussées de symptômes appelées rechutes ainsi qu’une dégénérescence à plus long terme appelée progression. Malgré le développement de traitements efficaces contre les rechutes, aucun ne peut prévenir de manière fiable l’accumulation d’incapacités. Les découvertes révolutionnaires, publiées dans Nature le 28 juin 2023, pointent vers une variante génétique qui augmente la gravité de la maladie et apportent les premiers progrès réels dans la compréhension et éventuellement la lutte contre cet aspect de la SEP.
L’héritage de cette variante génétique des deux parents accélère le temps nécessaire pour avoir besoin d’une aide à la marche de près de quatre ans. »
Sergio Baranzini, PhD, professeur de neurologie à l’Université de Californie à San Francisco (UCSF) et co-auteur principal de l’étude
Les travaux sont le résultat d’une vaste collaboration internationale de plus de 70 institutions du monde entier, dirigée par des chercheurs de l’UCSF et de l’Université de Cambridge. « Comprendre comment la variante exerce ses effets sur la gravité de la SEP ouvrira, espérons-le, la voie à une nouvelle génération de traitements capables de prévenir la progression de la maladie », a déclaré Stephen Sawcer, professeur à Cambridge et co-auteur principal de l’étude.
Un regard renouvelé sur le système nerveux
Pour résoudre le mystère de la gravité de la SEP, deux grands consortiums de recherche sur la SEP ont uni leurs forces : le Consortium international sur la génétique de la sclérose en plaques (IMSGC) et le Consortium MultipleMS. Cela a permis aux chercheurs en SEP du monde entier de mettre en commun les ressources nécessaires pour commencer à identifier les facteurs génétiques influençant les résultats de la SEP. Des études antérieures ont montré que la susceptibilité à la SP, ou le risque, découle en grande partie d’un dysfonctionnement du système immunitaire, et que certains de ces dysfonctionnements peuvent être traités, ce qui ralentit la maladie. Mais « ces facteurs de risque n’expliquent pas pourquoi, 10 ans après le diagnostic, certains patients atteints de SEP sont en fauteuil roulant, tandis que d’autres continuent à courir des marathons », a expliqué Baranzini.
Les deux consortiums ont combiné les données de plus de 12 000 personnes atteintes de SEP pour réaliser une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS), qui utilise des statistiques pour lier soigneusement les variantes génétiques à des traits particuliers. Dans ce cas, les traits d’intérêt étaient liés à la gravité de la SEP, y compris les années qu’il a fallu à chaque individu pour passer du diagnostic à un certain niveau d’incapacité. Après avoir passé au crible plus de 7 millions de variantes génétiques, les scientifiques en ont trouvé une qui était associée à une progression plus rapide de la maladie. La variante se situe entre deux gènes sans lien préalable avec la SEP, appelés DYSF et ZNF638. Le premier est impliqué dans la réparation des cellules endommagées, et le second aide à contrôler les infections virales. La proximité du variant avec ces gènes suggère qu’ils pourraient être impliqués dans la progression de la maladie.
« Ces gènes sont normalement actifs dans le cerveau et la moelle épinière, plutôt que dans le système immunitaire », a déclaré Adil Harroud, MD, auteur principal de l’étude et ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Baranzini. « Nos résultats suggèrent que la résilience et la réparation du système nerveux déterminent le cours de la progression de la SEP et que nous devrions nous concentrer sur ces parties de la biologie humaine pour de meilleures thérapies. » Les résultats donnent au domaine ses premières pistes pour aborder la composante du système nerveux de la SEP. » Bien qu’il semble évident que la résistance de votre cerveau aux blessures déterminerait la gravité d’une maladie comme la SEP, cette nouvelle étude nous a orienté vers les processus clés qui sous-tendent cette résilience », a déclaré Sawcer. Pour confirmer leurs découvertes, les scientifiques ont étudié la génétique de près de 10 000 autres patients atteints de SEP. Ceux qui avaient deux copies de la variante étaient désactivés plus rapidement.
Institut néerlandais des neurosciences
Mais comment savons-nous à quel point cette variante de l’ADN est réellement pertinente ? C’est là qu’intervient la Dutch Brain Bank. Une équipe de chercheurs de l’Institut néerlandais des neurosciences (Aletta van den Bosch, Jeen Engelenburg, Dennis Wever, Jorg Hamann, Inge Huitinga et Joost Smolders), au sein de l’International MS Genetics Consortium (IMSGC) , ont examiné l’architecture génétique sous-jacente à l’évolution de la SEP, à l’aide de cerveaux de donneurs.
Joost Smolders (en plus de son emploi à l’Institut néerlandais des neurosciences, travaillant également comme neurologue à l’Erasmus MC Rotterdam et membre de l’IMSGC) : « En termes de traitement, nous pouvons déjà faire beaucoup pour les personnes atteintes de SEP, mais nous ne pouvons pas encore prédire la vitesse à laquelle leur santé se détériore. Pour cela, nous avons besoin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents, la découverte du SNP étant une première étape importante. Un SNP est une variation dans l’ADN d’un seul élément constitutif de l’ADN. À l’Institut néerlandais des neurosciences, nous pouvons effectuer la deuxième étape, qui consiste à examiner le tissu cérébral pour voir l’effet de ce SNP. À la Banque de cerveaux, nous avons des cerveaux de donneurs décédés atteints de SP qui ont déjà toute une histoire de maladie derrière eux, tous disponibles pour la recherche. Nous nous sommes demandé si les porteurs de l’anomalie génétique présentaient des modifications cérébrales plus graves liées à la SEP.
«Nos résultats montrent que les porteurs homozygotes de l’allèle à risque (rs10191320), ou porteurs doubles du gène, présentent presque deux fois plus d’anomalies de la SEP dans leur matière grise et blanche que les donneurs de SEP sans cette variation génétique. C’est très important, car cela nous permet de valider que ce SNP peut vraiment être pertinent pour les personnes atteintes de SEP. Cela illustre aussi la force de la Brain Bank : on peut regarder la pathologie de très près. L’effet d’un tel SNP est bien plus amplifié dans la pathologie que dans l’effet qu’il a sur l’expérience d’une personne atteinte de SEP. Quelque chose qui nécessiterait généralement des dizaines de milliers de personnes atteintes de SEP pour des mesures vivantes peut être confirmé avec une centaine de ces donneurs de cerveau SEP particuliers.
Prochaines étapes
Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour déterminer exactement comment cette variante génétique affecte DYSF, ZNF638 et le système nerveux plus généralement. Les chercheurs recueillent également un ensemble encore plus important d’échantillons d’ADN de personnes atteintes de SEP, s’attendant à trouver d’autres variantes qui contribuent à l’invalidité à long terme. « Cela nous donne une nouvelle opportunité de développer de nouveaux médicaments qui peuvent aider à préserver la santé de tous ceux qui souffrent de SEP », a déclaré Harroud. Pourrait-on plutôt dire « des traitements pour prévenir l’incapacité de longue durée » ?
