Une équipe de recherche de l'Institut biomédical de Séville (IBis) a identifié un nouveau mécanisme moléculaire qui explique la grande sensibilité du sarcome d'Ewing (un cancer des os agressif qui touche principalement les enfants et les adolescents) à certains médicaments de chimiothérapie, comme l'irinotécan. Les résultats, publiés dans la revue Oncogene, ouvrent la porte à des stratégies plus personnalisées et plus efficaces pour traiter ce type de cancer.
L'étude a été dirigée par les professeurs Enrique de álava et Fernando Gómez-Herreros, dont les groupes ont travaillé en étroite collaboration au sein de l'IBiS. Tous deux ont co-dirigé la thèse de doctorat de José Joaquín Olmedo-Pelayo, premier auteur de l'ouvrage, auquel ont également participé de grandes institutions nationales et internationales.
Un talon d'Achille moléculaire
Le sarcome d'Ewing se caractérise par une altération génétique très spécifique : la fusion des gènes EWSR1 et FLI1. Cela produit une protéine chimérique oncogène connue sous le nom d'EWS :: FLI1. La fusion initie et entretient non seulement la croissance tumorale, mais perturbe également les processus cellulaires essentiels. Dans cette étude, les chercheurs ont découvert qu'EWS::FLI1 séquestre une protéine clé, DHX9, entravant sa fonction naturelle dans la résolution de certaines structures ADN/ARN connues sous le nom de boucles R. Cela entraîne une accumulation de ces structures dans les cellules tumorales, entraînant une instabilité génomique, un stress de réplication et la mort cellulaire, en particulier après un traitement à l'irinotécan, un inhibiteur de la topoisomérase I qui induit des niveaux élevés de boucle R dans la cellule.
«Nous avons identifié une vulnérabilité spécifique dans le sarcome d'Ewing qui peut être exploitée thérapeutiquement. Cette altération de la machinerie de résolution de la boucle R explique non seulement la sensibilité à l'irinotécan, mais suggère également de nouvelles combinaisons thérapeutiques avec des inhibiteurs de l'ATR qui pourraient améliorer l'efficacité du traitement », explique Fernando Gómez-Herreros, chercheur chez IBiS et co-auteur principal de l'étude.
Applications cliniques
Outre la valeur biologique de la découverte, les résultats ont un potentiel clinique direct. Premièrement, les chercheurs ont observé que des niveaux élevés de DHX9 sont associés à un pronostic plus sombre, ce qui suggère qu’il pourrait être utilisé comme biomarqueur prédictif de la réponse. Deuxièmement, le blocage de l'interaction entre EWS :: FLI1 et DHX9 réduit les dommages génétiques accumulés et confère une résistance à l'irinotécan, renforçant ainsi la pertinence fonctionnelle de l'interaction.
«L'étude nous aide à comprendre pourquoi certains patients atteints du sarcome d'Ewing répondent particulièrement bien à des médicaments tels que l'irinitocan.» Mais surtout, cela nous fournit des indices pour mieux stratifier les patients et concevoir des essais cliniques avec des thérapies combinées plus rationnelles et ciblées », explique Enrique de álava, chef du service de pathologie de l'hôpital universitaire Virgen del Rocío et chercheur à la tête du groupe « Pathologie moléculaire des sarcomes et autres tumeurs » de l'IbiS. « Avec une tumeur aussi complexe et agressive que celle-ci, une plus grande précision dans le traitement pourrait faire une réelle différence dans les taux de survie. »
Collaboration et perspectives d'avenir
L’étude est un exemple de collaboration multidisciplinaire et interinstitutionnelle réussie. À l'étude ont participé, aux côtés des groupes d'Álava et de Gómez-Herreros de Séville, des chercheurs du CIBERONC, de l'Institut de santé Carlos III, de l'hôpital Sant Joan de Déu, de l'Institut valencien d'oncologie, de l'Université de Valence, du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), du Centre de cancérologie infantile Hopp de Heidelberg, de l'Institut orthopédique IRCCS Rizzoli. à Bologne et à l'Université de Heidelberg, entre autres.
Ce projet a été rendu possible grâce à l'Institut de Santé Carlos III, au Ministère de la Science, de l'Innovation et des Universités, à la Fondation Scientifique de l'Association Espagnole Contre le Cancer, à l'Université de Séville, à l'Association Pablo Ugarte, à l'Association La Sonrisa de Ale et à la Fondation María García Estrada.
